摘要：德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞調(diào)節(jié)衰老的新方法。
細(xì)胞衰老是一種不可逆的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，由各種應(yīng)激引起，包括異常癌基因激活、端粒縮短和DNA損傷。隨著細(xì)胞周期停滯，細(xì)胞衰老引發(fā)促炎分泌表型，這被認(rèn)為有助于許多與衰老相關(guān)的疾病，包括神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和糖尿病。
另一方面，在非轉(zhuǎn)化細(xì)胞中，癌基因的異常激活通常會(huì)導(dǎo)致一種不可逆的細(xì)胞周期阻滯狀態(tài)，即癌基因誘導(dǎo)的衰老(OIS)，這種細(xì)胞對過度致癌活性的抗增殖反應(yīng)被廣泛認(rèn)為是一種重要的腫瘤抑制機(jī)制，可以阻止具有致癌突變的癌前細(xì)胞擴(kuò)大和啟動(dòng)腫瘤發(fā)生。事實(shí)上，許多不同類型的癌前病變都表現(xiàn)出衰老的跡象，而更晚期的腫瘤通常會(huì)失去這些標(biāo)志物。
細(xì)胞衰老是一把“雙刃劍”，細(xì)胞衰老對人類健康和疾病的廣泛影響強(qiáng)調(diào)了全面了解驅(qū)動(dòng)這一關(guān)鍵應(yīng)激反應(yīng)途徑的分子機(jī)制的重要性。由德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞調(diào)節(jié)衰老的新方法，發(fā)表在《Cell》雜志上的這一發(fā)現(xiàn)，可能有一天會(huì)導(dǎo)致對各種與衰老相關(guān)的疾病的新干預(yù)，包括神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病和癌癥，以及對一系列被稱為核糖體病的疾病的新療法。
圖1 小核仁RNA在核糖體生物合成和衰老中的非規(guī)范作用
研究內(nèi)容
除了已經(jīng)確定的許多參與衰老程序的蛋白質(zhì)編碼基因，一類與衰老有關(guān)的有趣的非編碼RNA是核仁小RNA (small nucleolar rna, snoRNAs)，這是一類非編碼RNA，其傳統(tǒng)功能是指導(dǎo)其他RNA(如核糖體RNAs)、snRNA（small nuclear RNAs）的化學(xué)修飾。大多數(shù)snoRNA編碼在蛋白質(zhì)編碼或非編碼轉(zhuǎn)錄本的內(nèi)含子中，并在剪接過程中切除宿主內(nèi)含子后加工成成熟的約60-300個(gè)核苷酸形式。雖然真核細(xì)胞表達(dá)數(shù)百種不同的snoRNA，但它們基本上可以分為兩組:H/ACA和C/D盒snoRNA。每一類snoRNA組裝不同的核糖核蛋白(RNP)復(fù)合物，H/ACA box snoRNA將尿嘧啶轉(zhuǎn)化為假尿嘧啶(Ψ)， C/D box snoRNA在snoRNA:靶RNA堿基配對互作位點(diǎn)上加2 ' -O-甲基化。
通過CRISPR全基因組篩選，作者發(fā)現(xiàn)了一種保守的H/ACA盒子snoRNA，SNORA13，它是人類細(xì)胞和小鼠多種形式衰老所必需的。盡管SNORA13引導(dǎo)核糖體解碼中心保守核苷酸的假尿嘧啶化，但該snoRNA的缺失對翻譯的影響很小。相反，他們發(fā)現(xiàn)SNORA13負(fù)性調(diào)節(jié)核糖體的生物發(fā)生。誘導(dǎo)衰老的應(yīng)激會(huì)擾亂核糖體的生物發(fā)生，導(dǎo)致觸發(fā)p53激活的游離核糖體蛋白(RPs)的積累。snoRNA的缺失加速了60S核糖體亞基的生物發(fā)生，從而減少了核仁應(yīng)激和隨之而來的p53激活。這些對核糖體生物發(fā)生的影響與SNORA13引導(dǎo)的18S rRNA的假尿嘧啶化在遺傳上是可分離的，可以歸因于SNORA13與RPL23的直接相互作用，減少RPL23進(jìn)入成熟的60S核糖體亞基，減緩60S核糖體的生物發(fā)生速率，增加游離核糖體蛋白的數(shù)量，促進(jìn)p53介導(dǎo)的衰老。因此，SNORA13調(diào)節(jié)核糖體生物發(fā)生和p53通路的非經(jīng)典機(jī)制與其指導(dǎo)RNA修飾的作用不同。這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了我們對snoRNA功能及其在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中的作用的理解。
Joshua Mendell醫(yī)學(xué)博士，是德克薩斯大學(xué)西南分校Harold C. Simmons綜合癌癥中心成員和分子生物學(xué)教授。他是Howard Hughes Medical Institute研究員，并持有Charles Cameron Sprague醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。
圖2 癌基因誘導(dǎo)衰老所需的非編碼RNA EPB41L4A-AS1的鑒定
“人們對減少衰老以減緩或逆轉(zhuǎn)衰老或與衰老相關(guān)的疾病非常感興趣。我們發(fā)現(xiàn)了一種非編碼RNA，當(dāng)被強(qiáng)烈抑制時(shí)，它會(huì)損害衰老，這表明它可能是與衰老相關(guān)的疾病的治療靶點(diǎn)，”Joshua Mendell說。
Mendell實(shí)驗(yàn)室長期研究非編碼RNA，發(fā)現(xiàn)這些分子在健康和疾病中的新作用。在這項(xiàng)最新的研究中，他和他的同事們使用了一種名為CRISPR干擾的調(diào)節(jié)基因活性的技術(shù)，單獨(dú)滅活了人類細(xì)胞中攜帶致癌突變的數(shù)千種非編碼RNA。通常，這種突變會(huì)促使細(xì)胞衰老，滅活參與衰老的非編碼RNA會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞繼續(xù)分裂。
這些實(shí)驗(yàn)很快揭示了一種以前未被認(rèn)識的衰老調(diào)節(jié)劑，稱為SNORA13，它是被稱為小核仁RNA的非編碼RNA家族的成員，被認(rèn)為主要是作為其他RNA分子化學(xué)修飾的指南。實(shí)驗(yàn)表明，SNORA13還發(fā)揮著另一個(gè)意想不到的重要作用: 減緩核糖體(合成蛋白質(zhì)的細(xì)胞機(jī)器)生成。
細(xì)胞壓力——比如由致癌突變引起的——會(huì)擾亂核糖體的組裝，使細(xì)胞衰老。然而，去除SNORA13會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增加核糖體組裝，阻斷通常會(huì)引發(fā)衰老的質(zhì)量控制，并允許細(xì)胞繼續(xù)分裂。對這一過程的更多了解最終可能有助于研究人員控制它。例如，開發(fā)促使細(xì)胞衰老的藥物可能會(huì)提供一種治療癌癥的新方法。相反，開發(fā)防止衰老的藥物可以減緩衰老和通常伴隨衰老的疾病，如心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和糖尿病。
此外，由于SNORA13在調(diào)節(jié)核糖體組裝方面的重要功能，靶向這種非編碼RNA有朝一日可能用于治療核糖體病，即以核糖體產(chǎn)生或功能異常為特征的疾病，如Treacher Collins綜合征或Diamond-Blackfan貧血。
參考資料
[1] A non-canonical role for a small nucleolar RNA in ribosome biogenesis and senescence
摘要：德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞調(diào)節(jié)衰老的新方法。
細(xì)胞衰老是一種不可逆的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，由各種應(yīng)激引起，包括異常癌基因激活、端粒縮短和DNA損傷。隨著細(xì)胞周期停滯，細(xì)胞衰老引發(fā)促炎分泌表型，這被認(rèn)為有助于許多與衰老相關(guān)的疾病，包括神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和糖尿病。
另一方面，在非轉(zhuǎn)化細(xì)胞中，癌基因的異常激活通常會(huì)導(dǎo)致一種不可逆的細(xì)胞周期阻滯狀態(tài)，即癌基因誘導(dǎo)的衰老(OIS)，這種細(xì)胞對過度致癌活性的抗增殖反應(yīng)被廣泛認(rèn)為是一種重要的腫瘤抑制機(jī)制，可以阻止具有致癌突變的癌前細(xì)胞擴(kuò)大和啟動(dòng)腫瘤發(fā)生。事實(shí)上，許多不同類型的癌前病變都表現(xiàn)出衰老的跡象，而更晚期的腫瘤通常會(huì)失去這些標(biāo)志物。
細(xì)胞衰老是一把“雙刃劍”，細(xì)胞衰老對人類健康和疾病的廣泛影響強(qiáng)調(diào)了全面了解驅(qū)動(dòng)這一關(guān)鍵應(yīng)激反應(yīng)途徑的分子機(jī)制的重要性。由德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞調(diào)節(jié)衰老的新方法，發(fā)表在《Cell》雜志上的這一發(fā)現(xiàn)，可能有一天會(huì)導(dǎo)致對各種與衰老相關(guān)的疾病的新干預(yù)，包括神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病和癌癥，以及對一系列被稱為核糖體病的疾病的新療法。
圖1 小核仁RNA在核糖體生物合成和衰老中的非規(guī)范作用
研究內(nèi)容
除了已經(jīng)確定的許多參與衰老程序的蛋白質(zhì)編碼基因，一類與衰老有關(guān)的有趣的非編碼RNA是核仁小RNA (small nucleolar rna, snoRNAs)，這是一類非編碼RNA，其傳統(tǒng)功能是指導(dǎo)其他RNA(如核糖體RNAs)、snRNA（small nuclear RNAs）的化學(xué)修飾。大多數(shù)snoRNA編碼在蛋白質(zhì)編碼或非編碼轉(zhuǎn)錄本的內(nèi)含子中，并在剪接過程中切除宿主內(nèi)含子后加工成成熟的約60-300個(gè)核苷酸形式。雖然真核細(xì)胞表達(dá)數(shù)百種不同的snoRNA，但它們基本上可以分為兩組:H/ACA和C/D盒snoRNA。每一類snoRNA組裝不同的核糖核蛋白(RNP)復(fù)合物，H/ACA box snoRNA將尿嘧啶轉(zhuǎn)化為假尿嘧啶(Ψ)， C/D box snoRNA在snoRNA:靶RNA堿基配對互作位點(diǎn)上加2 ' -O-甲基化。
通過CRISPR全基因組篩選，作者發(fā)現(xiàn)了一種保守的H/ACA盒子snoRNA，SNORA13，它是人類細(xì)胞和小鼠多種形式衰老所必需的。盡管SNORA13引導(dǎo)核糖體解碼中心保守核苷酸的假尿嘧啶化，但該snoRNA的缺失對翻譯的影響很小。相反，他們發(fā)現(xiàn)SNORA13負(fù)性調(diào)節(jié)核糖體的生物發(fā)生。誘導(dǎo)衰老的應(yīng)激會(huì)擾亂核糖體的生物發(fā)生，導(dǎo)致觸發(fā)p53激活的游離核糖體蛋白(RPs)的積累。snoRNA的缺失加速了60S核糖體亞基的生物發(fā)生，從而減少了核仁應(yīng)激和隨之而來的p53激活。這些對核糖體生物發(fā)生的影響與SNORA13引導(dǎo)的18S rRNA的假尿嘧啶化在遺傳上是可分離的，可以歸因于SNORA13與RPL23的直接相互作用，減少RPL23進(jìn)入成熟的60S核糖體亞基，減緩60S核糖體的生物發(fā)生速率，增加游離核糖體蛋白的數(shù)量，促進(jìn)p53介導(dǎo)的衰老。因此，SNORA13調(diào)節(jié)核糖體生物發(fā)生和p53通路的非經(jīng)典機(jī)制與其指導(dǎo)RNA修飾的作用不同。這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了我們對snoRNA功能及其在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中的作用的理解。
Joshua Mendell醫(yī)學(xué)博士，是德克薩斯大學(xué)西南分校Harold C. Simmons綜合癌癥中心成員和分子生物學(xué)教授。他是Howard Hughes Medical Institute研究員，并持有Charles Cameron Sprague醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。
圖2 癌基因誘導(dǎo)衰老所需的非編碼RNA EPB41L4A-AS1的鑒定
“人們對減少衰老以減緩或逆轉(zhuǎn)衰老或與衰老相關(guān)的疾病非常感興趣。我們發(fā)現(xiàn)了一種非編碼RNA，當(dāng)被強(qiáng)烈抑制時(shí)，它會(huì)損害衰老，這表明它可能是與衰老相關(guān)的疾病的治療靶點(diǎn)，”Joshua Mendell說。
Mendell實(shí)驗(yàn)室長期研究非編碼RNA，發(fā)現(xiàn)這些分子在健康和疾病中的新作用。在這項(xiàng)最新的研究中，他和他的同事們使用了一種名為CRISPR干擾的調(diào)節(jié)基因活性的技術(shù)，單獨(dú)滅活了人類細(xì)胞中攜帶致癌突變的數(shù)千種非編碼RNA。通常，這種突變會(huì)促使細(xì)胞衰老，滅活參與衰老的非編碼RNA會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞繼續(xù)分裂。
這些實(shí)驗(yàn)很快揭示了一種以前未被認(rèn)識的衰老調(diào)節(jié)劑，稱為SNORA13，它是被稱為小核仁RNA的非編碼RNA家族的成員，被認(rèn)為主要是作為其他RNA分子化學(xué)修飾的指南。實(shí)驗(yàn)表明，SNORA13還發(fā)揮著另一個(gè)意想不到的重要作用: 減緩核糖體(合成蛋白質(zhì)的細(xì)胞機(jī)器)生成。
細(xì)胞壓力——比如由致癌突變引起的——會(huì)擾亂核糖體的組裝，使細(xì)胞衰老。然而，去除SNORA13會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增加核糖體組裝，阻斷通常會(huì)引發(fā)衰老的質(zhì)量控制，并允許細(xì)胞繼續(xù)分裂。對這一過程的更多了解最終可能有助于研究人員控制它。例如，開發(fā)促使細(xì)胞衰老的藥物可能會(huì)提供一種治療癌癥的新方法。相反，開發(fā)防止衰老的藥物可以減緩衰老和通常伴隨衰老的疾病，如心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和糖尿病。
此外，由于SNORA13在調(diào)節(jié)核糖體組裝方面的重要功能，靶向這種非編碼RNA有朝一日可能用于治療核糖體病，即以核糖體產(chǎn)生或功能異常為特征的疾病，如Treacher Collins綜合征或Diamond-Blackfan貧血。
參考資料
[1] A non-canonical role for a small nucleolar RNA in ribosome biogenesis and senescence
