摘要：根據(jù)華盛頓州立大學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究，阻斷一種被稱(chēng)為CDK7的蛋白質(zhì)可以防止與常用的癌癥化療藥物相關(guān)的心臟損傷。
蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥物如阿霉素(DOX)可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡并引起心臟毒性。根據(jù)華盛頓州立大學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究，阻斷CDK7蛋白質(zhì)可以防止這種常用于治療乳腺癌、淋巴瘤、白血病和其他癌癥的化療藥物相關(guān)的心臟損傷。重要的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)抑制CDK7有助于增強(qiáng)阿霉素的抗癌能力。這項(xiàng)研究發(fā)表在《Cardiovascular Research》雜志上。阿霉素和其他類(lèi)似的化療藥物能夠殺死多種癌細(xì)胞，盡管已知它們對(duì)心臟有毒，仍然是某些癌癥類(lèi)型的主要治療方法。基于動(dòng)物模型的研究結(jié)果可以為未來(lái)的治療策略提供基礎(chǔ)，以減少化療相關(guān)的心臟毒性并提高治療效果。這可能最終有助于延長(zhǎng)癌癥患者的壽命。
華盛頓州立大學(xué)的Zhaokang Cheng一直致力于揭示阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性的潛在機(jī)制，讓使用阿霉素的患者更安全地使用阿霉素。這項(xiàng)新研究建立在早期研究的基礎(chǔ)上——阿霉素可以激活一種名為CDK2的蛋白質(zhì)，進(jìn)而再激活fox01蛋白質(zhì)，導(dǎo)致心臟細(xì)胞死亡。Cheng的團(tuán)隊(duì)與華盛頓州立大學(xué)癌癥生物學(xué)研究員Boyang (Jason) Wu合作，仔細(xì)研究了CDK7，這是一種幫助細(xì)胞獲得能量生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，已被證明在癌癥的發(fā)展中發(fā)揮作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，CDK7先激活CDK2，繼而引發(fā)一系列分子信號(hào)，最終導(dǎo)致心臟細(xì)胞死亡。缺乏CDK7基因的小鼠免受阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性的影響。他們使用一種被稱(chēng)為T(mén)HZ1的CDK7抑制劑藥物來(lái)阻斷該蛋白質(zhì)的活性，并檢查其對(duì)心臟健康和癌癥生長(zhǎng)的影響。一種類(lèi)似的抑制劑目前正在臨床試驗(yàn)中作為抗癌藥物進(jìn)行測(cè)試，但其對(duì)心臟的影響尚不清楚。
圖1 抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶7減輕阿霉素的心臟毒性并增強(qiáng)抗癌功效
研究目的
蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥物如阿霉素(DOX)可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡并引起心臟毒性。之前報(bào)道過(guò)DOX誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡伴隨著心肌細(xì)胞周期的再進(jìn)入。細(xì)胞周期的進(jìn)展需要細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶7 (CDK7)介導(dǎo)的下游細(xì)胞周期CDKs的激活。本研究旨在確定是否可以在蒽環(huán)類(lèi)藥物化療期間靶向CDK7以保護(hù)心臟。
方法與結(jié)果
DOX處理小鼠心臟和離體心肌細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)CDK7活化。特異性敲除心臟細(xì)胞CDK7可減輕DOX誘導(dǎo)的心功能障礙和纖維化。用共價(jià)CDK7抑制劑THZ1治療也可以防止DOX誘導(dǎo)的心肌病和細(xì)胞凋亡。DOX處理以CDK7依賴(lài)的方式誘導(dǎo)凋亡前CDK2–FOXO1–Bim軸的激活。響應(yīng)DOX，內(nèi)源性CDK7在心肌細(xì)胞中直接結(jié)合并磷酸化CDK2的Thr160位點(diǎn)，導(dǎo)致CDK2激酶完全激活。
在免疫功能小鼠乳腺癌模型中，當(dāng)CDK7抑制劑與DOX聯(lián)合使用時(shí)，抑制CDK7進(jìn)一步抑制腫瘤生長(zhǎng)。
結(jié)論
激活CDK7是DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和心肌病的關(guān)鍵步驟。研究揭示了CDK7在心肌細(xì)胞中的一種新的促凋亡作用，還表明抑制CDK7可以減輕DOX誘導(dǎo)的心臟毒性，但可以增強(qiáng)DOX的抗癌功效。因此，聯(lián)合使用CDK7抑制劑和DOX可能會(huì)降低心臟毒性，并具有更好的抗癌活性。
圖2 CDK7的激活對(duì)于DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和心肌病是必要的
作者視角
該研究的第一作者、華盛頓州立大學(xué)研究助理華盛頓州立大學(xué)說(shuō)，“我們是第一個(gè)在同一模型中研究THZ1對(duì)心臟和腫瘤生長(zhǎng)影響的人，”“我們發(fā)現(xiàn)，這種CDK7抑制劑藥物可以增強(qiáng)心臟功能，同時(shí)抑制腫瘤生長(zhǎng)。”
雖然還需要更多的研究，但研究人員表示，他們的發(fā)現(xiàn)表明，阿霉素和THZ1聯(lián)合使用可以幫助預(yù)防心臟損傷，提高化療的有效性。研究人員的下一步是測(cè)試THZ1對(duì)年輕小鼠心臟損傷和癌癥生長(zhǎng)的影響，并對(duì)它們進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的跟蹤研究。這將更接近于模擬阿霉素在兒童癌癥幸存者中引起的長(zhǎng)期心臟毒性。他們還計(jì)劃研究其他可能以某種方式參與阿霉素相關(guān)心臟損傷的信號(hào)通路的蛋白質(zhì)。
參考資料
[1] Inhibition of cyclin-dependent kinase 7 mitigates doxorubicin cardiotoxicity and enhances anticancer efficacy
摘要：根據(jù)華盛頓州立大學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究，阻斷一種被稱(chēng)為CDK7的蛋白質(zhì)可以防止與常用的癌癥化療藥物相關(guān)的心臟損傷。
蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥物如阿霉素(DOX)可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡并引起心臟毒性。根據(jù)華盛頓州立大學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究，阻斷CDK7蛋白質(zhì)可以防止這種常用于治療乳腺癌、淋巴瘤、白血病和其他癌癥的化療藥物相關(guān)的心臟損傷。重要的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)抑制CDK7有助于增強(qiáng)阿霉素的抗癌能力。這項(xiàng)研究發(fā)表在《Cardiovascular Research》雜志上。阿霉素和其他類(lèi)似的化療藥物能夠殺死多種癌細(xì)胞，盡管已知它們對(duì)心臟有毒，仍然是某些癌癥類(lèi)型的主要治療方法。基于動(dòng)物模型的研究結(jié)果可以為未來(lái)的治療策略提供基礎(chǔ)，以減少化療相關(guān)的心臟毒性并提高治療效果。這可能最終有助于延長(zhǎng)癌癥患者的壽命。
華盛頓州立大學(xué)的Zhaokang Cheng一直致力于揭示阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性的潛在機(jī)制，讓使用阿霉素的患者更安全地使用阿霉素。這項(xiàng)新研究建立在早期研究的基礎(chǔ)上——阿霉素可以激活一種名為CDK2的蛋白質(zhì)，進(jìn)而再激活fox01蛋白質(zhì)，導(dǎo)致心臟細(xì)胞死亡。Cheng的團(tuán)隊(duì)與華盛頓州立大學(xué)癌癥生物學(xué)研究員Boyang (Jason) Wu合作，仔細(xì)研究了CDK7，這是一種幫助細(xì)胞獲得能量生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，已被證明在癌癥的發(fā)展中發(fā)揮作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，CDK7先激活CDK2，繼而引發(fā)一系列分子信號(hào)，最終導(dǎo)致心臟細(xì)胞死亡。缺乏CDK7基因的小鼠免受阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性的影響。他們使用一種被稱(chēng)為T(mén)HZ1的CDK7抑制劑藥物來(lái)阻斷該蛋白質(zhì)的活性，并檢查其對(duì)心臟健康和癌癥生長(zhǎng)的影響。一種類(lèi)似的抑制劑目前正在臨床試驗(yàn)中作為抗癌藥物進(jìn)行測(cè)試，但其對(duì)心臟的影響尚不清楚。
圖1 抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶7減輕阿霉素的心臟毒性并增強(qiáng)抗癌功效
研究目的
蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥物如阿霉素(DOX)可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡并引起心臟毒性。之前報(bào)道過(guò)DOX誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡伴隨著心肌細(xì)胞周期的再進(jìn)入。細(xì)胞周期的進(jìn)展需要細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶7 (CDK7)介導(dǎo)的下游細(xì)胞周期CDKs的激活。本研究旨在確定是否可以在蒽環(huán)類(lèi)藥物化療期間靶向CDK7以保護(hù)心臟。
方法與結(jié)果
DOX處理小鼠心臟和離體心肌細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)CDK7活化。特異性敲除心臟細(xì)胞CDK7可減輕DOX誘導(dǎo)的心功能障礙和纖維化。用共價(jià)CDK7抑制劑THZ1治療也可以防止DOX誘導(dǎo)的心肌病和細(xì)胞凋亡。DOX處理以CDK7依賴(lài)的方式誘導(dǎo)凋亡前CDK2–FOXO1–Bim軸的激活。響應(yīng)DOX，內(nèi)源性CDK7在心肌細(xì)胞中直接結(jié)合并磷酸化CDK2的Thr160位點(diǎn)，導(dǎo)致CDK2激酶完全激活。
在免疫功能小鼠乳腺癌模型中，當(dāng)CDK7抑制劑與DOX聯(lián)合使用時(shí)，抑制CDK7進(jìn)一步抑制腫瘤生長(zhǎng)。
結(jié)論
激活CDK7是DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和心肌病的關(guān)鍵步驟。研究揭示了CDK7在心肌細(xì)胞中的一種新的促凋亡作用，還表明抑制CDK7可以減輕DOX誘導(dǎo)的心臟毒性，但可以增強(qiáng)DOX的抗癌功效。因此，聯(lián)合使用CDK7抑制劑和DOX可能會(huì)降低心臟毒性，并具有更好的抗癌活性。
圖2 CDK7的激活對(duì)于DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和心肌病是必要的
作者視角
該研究的第一作者、華盛頓州立大學(xué)研究助理華盛頓州立大學(xué)說(shuō)，“我們是第一個(gè)在同一模型中研究THZ1對(duì)心臟和腫瘤生長(zhǎng)影響的人，”“我們發(fā)現(xiàn)，這種CDK7抑制劑藥物可以增強(qiáng)心臟功能，同時(shí)抑制腫瘤生長(zhǎng)。”
雖然還需要更多的研究，但研究人員表示，他們的發(fā)現(xiàn)表明，阿霉素和THZ1聯(lián)合使用可以幫助預(yù)防心臟損傷，提高化療的有效性。研究人員的下一步是測(cè)試THZ1對(duì)年輕小鼠心臟損傷和癌癥生長(zhǎng)的影響，并對(duì)它們進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的跟蹤研究。這將更接近于模擬阿霉素在兒童癌癥幸存者中引起的長(zhǎng)期心臟毒性。他們還計(jì)劃研究其他可能以某種方式參與阿霉素相關(guān)心臟損傷的信號(hào)通路的蛋白質(zhì)。
參考資料
[1] Inhibition of cyclin-dependent kinase 7 mitigates doxorubicin cardiotoxicity and enhances anticancer efficacy
