摘要：研究提示，蛋白斑塊中還有上千種隨正常衰老會(huì)自然沉淀的不溶性蛋白積聚。
人們?cè)缇椭溃柎暮Ｄ『痛蠖鄶?shù)年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)標(biāo)志是大腦中不溶性蛋白質(zhì)積聚在一起，盡管每種疾病積聚的典型蛋白質(zhì)不同。在阿爾茨海默病中，遺傳、生化和動(dòng)物模型數(shù)據(jù)都支持β淀粉樣蛋白 (Aβ)，特別是Aβ1-42肽在積聚體形成和神經(jīng)變性中發(fā)揮核心作用。
在正常的無病衰老過程中，也有不溶性蛋白質(zhì)的積聚。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的喪失導(dǎo)致不溶性蛋白質(zhì)積聚，是模式生物衰老過程中一種高度保守的特征，例如在秀麗隱桿線蟲中，不溶性蛋白質(zhì)的積累與衰老密切相關(guān)，減緩不溶性蛋白質(zhì)積累的化合物可以延長(zhǎng)壽命。
盡管衰老與阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)之間存在明確聯(lián)系，但迄今為止阿爾茨海默病的研究一直將重點(diǎn)放在一種或兩種不溶性蛋白質(zhì)——tau和β淀粉樣蛋白上，偏偏都忽視了衰老引起的多種蛋白質(zhì)不溶性這一促成因素。
巴克衰老研究所的研究人員最近完成了一項(xiàng)對(duì)線蟲的系統(tǒng)研究，證實(shí)阿爾茨海默病這些不溶性蛋白斑塊中還有上千種其他蛋白質(zhì)——這些蛋白質(zhì)在正常衰老過程中也會(huì)積聚沉淀，被作者稱為核心不溶性蛋白質(zhì)組(CIP)。年老動(dòng)物提取的這些不溶性蛋白質(zhì)會(huì)加速試管中β淀粉樣蛋白沉積，而線蟲體內(nèi)β淀粉樣蛋白的表達(dá)也會(huì)加速這組核心不溶性蛋白質(zhì)組的不溶性積聚。研究指出這些衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)不溶性積聚可能會(huì)與阿爾茨海默病中β淀粉樣蛋白沉積相互促進(jìn)，這些蛋白質(zhì)不溶性有機(jī)會(huì)成為衰老相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)。研究突顯了神經(jīng)退行性疾病中不溶性蛋白質(zhì)與衰老之間復(fù)雜的相互關(guān)系。這項(xiàng)工作還證明了一種干預(yù)措施可以通過促進(jìn)線粒體健康來逆轉(zhuǎn)聚集體的毒性作用。研究結(jié)果發(fā)表在5月16日《GeroScience》雜志上。
圖1 β淀粉樣蛋白加劇與年齡相關(guān)的蛋白質(zhì)組全蛋白質(zhì)的不溶性
除了淀粉樣蛋白和tau蛋白
迄今為止，大多數(shù)關(guān)于阿爾茨海默病的研究都集中在蛋白斑塊相關(guān)的β淀粉樣蛋白和tau蛋白。但是一直以來以此為靶標(biāo)的藥物開發(fā)并沒有達(dá)到期望的效果，并引發(fā)了對(duì)這種靶向的疑問。實(shí)際上從AD患者大腦中分離出的不溶性積聚物中除Aβ外，還有數(shù)以百計(jì)的其他不溶性蛋白質(zhì)，其同源物可在秀麗隱桿線蟲正常衰老形成的蛋白積聚物中找到。這些由衰老引起的不溶性蛋白質(zhì)組合有可能在AD發(fā)病機(jī)制中起某種特定作用——有研究表明來自年老動(dòng)物提取的不溶性蛋白質(zhì)，在試管中與淀粉樣蛋白混合后，會(huì)加速β淀粉樣蛋白的積聚。
研究小組想知道，阿爾茨海默癥的蛋白質(zhì)積聚斑塊和無病正常衰老引起的蛋白質(zhì)積聚之間有什么聯(lián)系。Aβ是否會(huì)導(dǎo)致這些衰老相關(guān)蛋白質(zhì)的不溶性?在衰老的大腦中，衰老導(dǎo)致的不溶性蛋白質(zhì)是否可以在破壞性的前饋循環(huán)中與Aβ相互作用，從而導(dǎo)致AD中蛋白質(zhì)不溶性的加速？確定哪些蛋白質(zhì)以這種方式受到Aβ的影響，將有助于揭示防止Aβ細(xì)胞毒性作用的新機(jī)制。
他們使用了一種衰老研究的模式生物秀麗隱桿線蟲 GMC101，經(jīng)過改造它在肌肉組織中表達(dá)人類促積聚致病性 Aβ 1-42肽，簡(jiǎn)稱為 Aβ。在 20°C 培養(yǎng)發(fā)育時(shí)，線蟲的的 Aβ水平低，但成年初期轉(zhuǎn)移到 25°C后會(huì)誘導(dǎo) Aβ 水平升高。Aβ 誘導(dǎo) 24 小時(shí)后，> 80% 麻痹。
研究發(fā)現(xiàn)Aβ的表達(dá)導(dǎo)致年輕的秀麗隱桿線蟲成年動(dòng)物中整個(gè)蛋白質(zhì)組范圍內(nèi)多種不溶性蛋白質(zhì)總量的顯著增加，影響廣泛的基本功能，這些因Aβ表達(dá)引起的不溶性蛋白質(zhì)組合與正常衰老導(dǎo)致的不溶性蛋白質(zhì)組合高度相似。“我們發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白會(huì)導(dǎo)致大量的蛋白不溶解性，即使在非常年輕的動(dòng)物身上也是如此。”作者將這一組蛋白質(zhì)組合稱為核心不溶性蛋白質(zhì)組(CIP)。作者發(fā)現(xiàn)核心不溶性蛋白質(zhì)組（CIP）中包含有許多能修飾 Aβ 毒性的蛋白質(zhì)，這提示 AD 背景下可能存在惡性前饋循環(huán)（不溶性沉積使得能修飾Aβ毒性的蛋白質(zhì)減少，提高Aβ毒性，促進(jìn)不溶性沉積）。利用人類全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS)，研究證實(shí)核心不溶性蛋白質(zhì)組中包含了許多與各種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)、與許多慢性病、年齡相關(guān)疾病 (CARD)有關(guān)的蛋白質(zhì)。這提示了與年齡相關(guān)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失可能在一般CARD風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮作用。
Aβ會(huì)導(dǎo)致這些在正常衰老中慢慢積聚的蛋白質(zhì)加快沉積。淀粉樣蛋白和衰老可能以類似的方式影響這一組蛋白質(zhì)。“這很可能是一個(gè)惡性循環(huán)，衰老導(dǎo)致蛋白不溶性，淀粉樣蛋白也導(dǎo)致蛋白不溶性，它們只會(huì)使彼此變得更糟糕。“
研究還證明了降低不溶性蛋白質(zhì)組中特定蛋白的表達(dá)可以促進(jìn)或延緩線蟲Aβ毒性。具有老年保護(hù)作用的腸道代謝物尿石素A (Urolithin A)可以減輕Aβ的毒性，支持其用于癡呆和年齡相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)。研究CARD機(jī)制的臨床醫(yī)師和科學(xué)家在研究衰老和所關(guān)注的疾病之間的相互作用時(shí)，可以考慮蛋白質(zhì)不溶解性的作用。靶向不溶性蛋白質(zhì)組可為不同年齡相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供新的策略。
圖2 β淀粉樣蛋白驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)組全蛋白質(zhì)的不溶性，類似于正常衰老
作者視角
不溶性蛋白質(zhì)促進(jìn)正常衰老與疾病，也為衰老和與年齡相關(guān)的疾病是如何發(fā)生提供了一個(gè)研究方向。巴克研究院教授Gordon Lithgow博士說:“我們認(rèn)為，這項(xiàng)工作確實(shí)支持了老年科學(xué)的一種假設(shè)，即阿爾茨海默病和衰老本身存在共同的途徑。”“衰老是導(dǎo)致這種疾病的因素，但實(shí)際上，讓你走上這種疾病的道路的因素很早就發(fā)生了。”研究小組發(fā)現(xiàn)了一組核心的不溶性蛋白質(zhì)組，其中包含許多以前沒有考慮過的蛋白質(zhì)，這一事實(shí)為探索創(chuàng)造了新的目標(biāo)。“從某種程度上說，這表明我們是否應(yīng)該考慮老年癡呆癥在非常年輕的人群中是什么樣子。”
Edward Anderton博士表示，“根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn)，靶向不溶性蛋白質(zhì)可以為預(yù)防和治療各種與年齡相關(guān)的疾病提供一種策略，”他是Gordon Lithgow實(shí)驗(yàn)室的博士后，也是發(fā)表在5月16日《GeroScience》雜志上的一項(xiàng)研究的第一作者之一。
保護(hù)線粒體 延緩淀粉樣蛋白毒性
淀粉樣蛋白對(duì)線蟲有很大的毒性，研究小組想找到一種方法來逆轉(zhuǎn)這種毒性。由于數(shù)百種線粒體蛋白質(zhì)在衰老和表達(dá)淀粉樣蛋白后變得不溶，作者認(rèn)為，如果可以使用一種化合物來提高線粒體蛋白質(zhì)的質(zhì)量，那么也許可以扭轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白的一些負(fù)面影響。尿石素A（Urolithin A）是我們吃覆盆子、核桃和石榴時(shí)產(chǎn)生的一種天然腸道代謝物，已知可以改善線粒體功能，作者發(fā)現(xiàn)使用尿石素A能顯著延緩了淀粉樣蛋白的毒性作用。
該研究的第一作者之一 Manish Chamoli博士說“我們的研究表明，保持健康的線粒體可以對(duì)抗與衰老和阿爾茨海默氏癥相關(guān)的蛋白質(zhì)聚集，”“通過促進(jìn)線粒體健康，我們有可能減緩或逆轉(zhuǎn)這些有害影響，為治療衰老和與年齡相關(guān)的疾病提供新的方法。”
Anderton說:“從我們的數(shù)據(jù)中可以明顯看出，線粒體的重要性不斷上升。”結(jié)論是提醒我們，線粒體的健康對(duì)整體健康至關(guān)重要。“線粒體與衰老有著密切的聯(lián)系。它們與淀粉樣蛋白有很強(qiáng)的聯(lián)系，”“我認(rèn)為我們的研究是少數(shù)幾個(gè)表明這些蛋白質(zhì)的不溶解性和聚集性可能是兩者之間聯(lián)系的研究之一。”
“因?yàn)榫€粒體對(duì)所有這些都是如此重要，打破衰退的惡性循環(huán)的一種方法是用新的線粒體代替受損的線粒體，”Lithgow說。“你是怎么做到的?”你鍛煉身體，保持健康飲食。”
參考資料
[1] Amyloid β accelerates age-related proteome-wide protein insolubility
摘要：研究提示，蛋白斑塊中還有上千種隨正常衰老會(huì)自然沉淀的不溶性蛋白積聚。
人們?cè)缇椭溃柎暮Ｄ『痛蠖鄶?shù)年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)標(biāo)志是大腦中不溶性蛋白質(zhì)積聚在一起，盡管每種疾病積聚的典型蛋白質(zhì)不同。在阿爾茨海默病中，遺傳、生化和動(dòng)物模型數(shù)據(jù)都支持β淀粉樣蛋白 (Aβ)，特別是Aβ1-42肽在積聚體形成和神經(jīng)變性中發(fā)揮核心作用。
在正常的無病衰老過程中，也有不溶性蛋白質(zhì)的積聚。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的喪失導(dǎo)致不溶性蛋白質(zhì)積聚，是模式生物衰老過程中一種高度保守的特征，例如在秀麗隱桿線蟲中，不溶性蛋白質(zhì)的積累與衰老密切相關(guān)，減緩不溶性蛋白質(zhì)積累的化合物可以延長(zhǎng)壽命。
盡管衰老與阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)之間存在明確聯(lián)系，但迄今為止阿爾茨海默病的研究一直將重點(diǎn)放在一種或兩種不溶性蛋白質(zhì)——tau和β淀粉樣蛋白上，偏偏都忽視了衰老引起的多種蛋白質(zhì)不溶性這一促成因素。
巴克衰老研究所的研究人員最近完成了一項(xiàng)對(duì)線蟲的系統(tǒng)研究，證實(shí)阿爾茨海默病這些不溶性蛋白斑塊中還有上千種其他蛋白質(zhì)——這些蛋白質(zhì)在正常衰老過程中也會(huì)積聚沉淀，被作者稱為核心不溶性蛋白質(zhì)組(CIP)。年老動(dòng)物提取的這些不溶性蛋白質(zhì)會(huì)加速試管中β淀粉樣蛋白沉積，而線蟲體內(nèi)β淀粉樣蛋白的表達(dá)也會(huì)加速這組核心不溶性蛋白質(zhì)組的不溶性積聚。研究指出這些衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)不溶性積聚可能會(huì)與阿爾茨海默病中β淀粉樣蛋白沉積相互促進(jìn)，這些蛋白質(zhì)不溶性有機(jī)會(huì)成為衰老相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)。研究突顯了神經(jīng)退行性疾病中不溶性蛋白質(zhì)與衰老之間復(fù)雜的相互關(guān)系。這項(xiàng)工作還證明了一種干預(yù)措施可以通過促進(jìn)線粒體健康來逆轉(zhuǎn)聚集體的毒性作用。研究結(jié)果發(fā)表在5月16日《GeroScience》雜志上。
圖1 β淀粉樣蛋白加劇與年齡相關(guān)的蛋白質(zhì)組全蛋白質(zhì)的不溶性
除了淀粉樣蛋白和tau蛋白
迄今為止，大多數(shù)關(guān)于阿爾茨海默病的研究都集中在蛋白斑塊相關(guān)的β淀粉樣蛋白和tau蛋白。但是一直以來以此為靶標(biāo)的藥物開發(fā)并沒有達(dá)到期望的效果，并引發(fā)了對(duì)這種靶向的疑問。實(shí)際上從AD患者大腦中分離出的不溶性積聚物中除Aβ外，還有數(shù)以百計(jì)的其他不溶性蛋白質(zhì)，其同源物可在秀麗隱桿線蟲正常衰老形成的蛋白積聚物中找到。這些由衰老引起的不溶性蛋白質(zhì)組合有可能在AD發(fā)病機(jī)制中起某種特定作用——有研究表明來自年老動(dòng)物提取的不溶性蛋白質(zhì)，在試管中與淀粉樣蛋白混合后，會(huì)加速β淀粉樣蛋白的積聚。
研究小組想知道，阿爾茨海默癥的蛋白質(zhì)積聚斑塊和無病正常衰老引起的蛋白質(zhì)積聚之間有什么聯(lián)系。Aβ是否會(huì)導(dǎo)致這些衰老相關(guān)蛋白質(zhì)的不溶性?在衰老的大腦中，衰老導(dǎo)致的不溶性蛋白質(zhì)是否可以在破壞性的前饋循環(huán)中與Aβ相互作用，從而導(dǎo)致AD中蛋白質(zhì)不溶性的加速？確定哪些蛋白質(zhì)以這種方式受到Aβ的影響，將有助于揭示防止Aβ細(xì)胞毒性作用的新機(jī)制。
他們使用了一種衰老研究的模式生物秀麗隱桿線蟲 GMC101，經(jīng)過改造它在肌肉組織中表達(dá)人類促積聚致病性 Aβ 1-42肽，簡(jiǎn)稱為 Aβ。在 20°C 培養(yǎng)發(fā)育時(shí)，線蟲的的 Aβ水平低，但成年初期轉(zhuǎn)移到 25°C后會(huì)誘導(dǎo) Aβ 水平升高。Aβ 誘導(dǎo) 24 小時(shí)后，> 80% 麻痹。
研究發(fā)現(xiàn)Aβ的表達(dá)導(dǎo)致年輕的秀麗隱桿線蟲成年動(dòng)物中整個(gè)蛋白質(zhì)組范圍內(nèi)多種不溶性蛋白質(zhì)總量的顯著增加，影響廣泛的基本功能，這些因Aβ表達(dá)引起的不溶性蛋白質(zhì)組合與正常衰老導(dǎo)致的不溶性蛋白質(zhì)組合高度相似。“我們發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白會(huì)導(dǎo)致大量的蛋白不溶解性，即使在非常年輕的動(dòng)物身上也是如此。”作者將這一組蛋白質(zhì)組合稱為核心不溶性蛋白質(zhì)組(CIP)。作者發(fā)現(xiàn)核心不溶性蛋白質(zhì)組（CIP）中包含有許多能修飾 Aβ 毒性的蛋白質(zhì)，這提示 AD 背景下可能存在惡性前饋循環(huán)（不溶性沉積使得能修飾Aβ毒性的蛋白質(zhì)減少，提高Aβ毒性，促進(jìn)不溶性沉積）。利用人類全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS)，研究證實(shí)核心不溶性蛋白質(zhì)組中包含了許多與各種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)、與許多慢性病、年齡相關(guān)疾病 (CARD)有關(guān)的蛋白質(zhì)。這提示了與年齡相關(guān)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失可能在一般CARD風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮作用。
Aβ會(huì)導(dǎo)致這些在正常衰老中慢慢積聚的蛋白質(zhì)加快沉積。淀粉樣蛋白和衰老可能以類似的方式影響這一組蛋白質(zhì)。“這很可能是一個(gè)惡性循環(huán)，衰老導(dǎo)致蛋白不溶性，淀粉樣蛋白也導(dǎo)致蛋白不溶性，它們只會(huì)使彼此變得更糟糕。“
研究還證明了降低不溶性蛋白質(zhì)組中特定蛋白的表達(dá)可以促進(jìn)或延緩線蟲Aβ毒性。具有老年保護(hù)作用的腸道代謝物尿石素A (Urolithin A)可以減輕Aβ的毒性，支持其用于癡呆和年齡相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)。研究CARD機(jī)制的臨床醫(yī)師和科學(xué)家在研究衰老和所關(guān)注的疾病之間的相互作用時(shí)，可以考慮蛋白質(zhì)不溶解性的作用。靶向不溶性蛋白質(zhì)組可為不同年齡相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供新的策略。
圖2 β淀粉樣蛋白驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)組全蛋白質(zhì)的不溶性，類似于正常衰老
作者視角
不溶性蛋白質(zhì)促進(jìn)正常衰老與疾病，也為衰老和與年齡相關(guān)的疾病是如何發(fā)生提供了一個(gè)研究方向。巴克研究院教授Gordon Lithgow博士說:“我們認(rèn)為，這項(xiàng)工作確實(shí)支持了老年科學(xué)的一種假設(shè)，即阿爾茨海默病和衰老本身存在共同的途徑。”“衰老是導(dǎo)致這種疾病的因素，但實(shí)際上，讓你走上這種疾病的道路的因素很早就發(fā)生了。”研究小組發(fā)現(xiàn)了一組核心的不溶性蛋白質(zhì)組，其中包含許多以前沒有考慮過的蛋白質(zhì)，這一事實(shí)為探索創(chuàng)造了新的目標(biāo)。“從某種程度上說，這表明我們是否應(yīng)該考慮老年癡呆癥在非常年輕的人群中是什么樣子。”
Edward Anderton博士表示，“根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn)，靶向不溶性蛋白質(zhì)可以為預(yù)防和治療各種與年齡相關(guān)的疾病提供一種策略，”他是Gordon Lithgow實(shí)驗(yàn)室的博士后，也是發(fā)表在5月16日《GeroScience》雜志上的一項(xiàng)研究的第一作者之一。
保護(hù)線粒體 延緩淀粉樣蛋白毒性
淀粉樣蛋白對(duì)線蟲有很大的毒性，研究小組想找到一種方法來逆轉(zhuǎn)這種毒性。由于數(shù)百種線粒體蛋白質(zhì)在衰老和表達(dá)淀粉樣蛋白后變得不溶，作者認(rèn)為，如果可以使用一種化合物來提高線粒體蛋白質(zhì)的質(zhì)量，那么也許可以扭轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白的一些負(fù)面影響。尿石素A（Urolithin A）是我們吃覆盆子、核桃和石榴時(shí)產(chǎn)生的一種天然腸道代謝物，已知可以改善線粒體功能，作者發(fā)現(xiàn)使用尿石素A能顯著延緩了淀粉樣蛋白的毒性作用。
該研究的第一作者之一 Manish Chamoli博士說“我們的研究表明，保持健康的線粒體可以對(duì)抗與衰老和阿爾茨海默氏癥相關(guān)的蛋白質(zhì)聚集，”“通過促進(jìn)線粒體健康，我們有可能減緩或逆轉(zhuǎn)這些有害影響，為治療衰老和與年齡相關(guān)的疾病提供新的方法。”
Anderton說:“從我們的數(shù)據(jù)中可以明顯看出，線粒體的重要性不斷上升。”結(jié)論是提醒我們，線粒體的健康對(duì)整體健康至關(guān)重要。“線粒體與衰老有著密切的聯(lián)系。它們與淀粉樣蛋白有很強(qiáng)的聯(lián)系，”“我認(rèn)為我們的研究是少數(shù)幾個(gè)表明這些蛋白質(zhì)的不溶解性和聚集性可能是兩者之間聯(lián)系的研究之一。”
“因?yàn)榫€粒體對(duì)所有這些都是如此重要，打破衰退的惡性循環(huán)的一種方法是用新的線粒體代替受損的線粒體，”Lithgow說。“你是怎么做到的?”你鍛煉身體，保持健康飲食。”
參考資料
[1] Amyloid β accelerates age-related proteome-wide protein insolubility
