摘要：馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院(UMSOM)精確疾病建模中心的研究人員確定了導(dǎo)致COVID-19的SARS-CoV-2病毒中的一種特定蛋白質(zhì)是如何損害心臟組織的。然后他們使用一種藥物來逆轉(zhuǎn)這種蛋白質(zhì)對心臟的毒性作用。
馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院(UMSOM)精確疾病建模中心的研究人員確定了導(dǎo)致COVID-19的SARS-CoV-2病毒中的一種特定蛋白質(zhì)是如何損害心臟組織的。然后他們使用一種藥物來逆轉(zhuǎn)這種蛋白質(zhì)對心臟的毒性作用。
他們的發(fā)現(xiàn)是基于對果蠅和小鼠心臟細(xì)胞的研究，發(fā)表于2022年9月30日的Communications Biology。
圖1 研究人員確定了SARS-CoV-2病毒中的特定蛋白質(zhì)如何損害心臟組織（圖源：[1]）
與未感染病毒的人相比，感染COVID-19的人在感染后至少一年內(nèi)發(fā)生心肌炎癥、心律異常、血凝塊、中風(fēng)、心臟病發(fā)作和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。盡管科學(xué)家們迅速開發(fā)出疫苗和藥物來減輕COVID-19疾病的嚴(yán)重程度，但這些療法并不能保護(hù)心臟或其他器官免受即使是輕微感染也可能造成的損害。
“要長期治療患者，我們必須首先了解導(dǎo)致疾病的機(jī)制。我們的研究表明，單個(gè)的SARS-CoV-2蛋白質(zhì)都可以對身體的特定組織造成重大損害，這與對其他病毒如艾滋病毒和寨卡病毒的發(fā)現(xiàn)類似，”高級作者、醫(yī)學(xué)教授、密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院精確疾病建模中心主任Zhe Han博士說?！巴ㄟ^識別每個(gè)組織中的這些損傷過程，我們可以測試藥物，看看是否有任何藥物可以逆轉(zhuǎn)這種損傷;那些表現(xiàn)出希望的藥物可以在臨床研究研究中進(jìn)一步測試?！?/div>
圖2 遺傳篩選示意圖，通過心臟病理學(xué)識別特定的SARS-CoV-2基因（圖源：[1]）
圖3 UAS-SARS-CoV-2Nsp6轉(zhuǎn)基因的4XH和Gal4、成纖維細(xì)胞特異性過表達(dá)（OE）誘導(dǎo)的成人心臟表型（圖源：[1]）
去年，Han博士和他的研究團(tuán)隊(duì)在使用果蠅和人類細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)了毒性最強(qiáng)的SARS-CoV-2蛋白。他們發(fā)現(xiàn)了一種很有前途的藥物selinexor降低了其中一種蛋白質(zhì)的毒性，但沒有降低另一種被稱為Nsp6的蛋白質(zhì)的毒性。
圖2 遺傳篩選示意圖，通過心臟病理學(xué)識別特定的SARS-CoV-2基因（圖源：[1]）
在他們最新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)Nsp6是果蠅心臟中毒性最大的SARS-CoV-2蛋白。接下來，他們發(fā)現(xiàn)Nsp6蛋白質(zhì)劫持了果蠅心臟中的細(xì)胞，啟動(dòng)糖酵解過程，使細(xì)胞燃燒葡萄糖為能量。通常情況下，心臟細(xì)胞使用脂肪酸作為能量來源，但在心力衰竭時(shí)，這些細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)換到糖代謝，試圖修復(fù)受損組織。研究人員還發(fā)現(xiàn)，Nsp6蛋白破壞了細(xì)胞的動(dòng)力源——線粒體，線粒體通過糖代謝產(chǎn)生能量，從而增加了損傷。
然后，研究小組使用2-脫氧葡萄糖(2DG)阻斷果蠅和小鼠心臟細(xì)胞的糖代謝。他們發(fā)現(xiàn)這種藥物減少了由Nsp6病毒蛋白引起的心臟和線粒體損傷。
圖3 UAS-SARS-CoV-2Nsp6轉(zhuǎn)基因的4XH和Gal4、成纖維細(xì)胞特異性過表達(dá)（OE）誘導(dǎo)的成人心臟表型（圖源：[1]）
“我們知道，一些病毒劫持受感染動(dòng)物的細(xì)胞機(jī)制，改變其新陳代謝，竊取細(xì)胞的能量來源，所以我們懷疑SARS-CoV-2做了類似的事情。病毒還可以利用糖代謝的副產(chǎn)品作為制造更多病毒的基石，”Han博士說?！耙虼?，我們預(yù)測這種將心臟新陳代謝改變到感染前的藥物對病毒是有害的，因?yàn)樗惹袛嗔瞬《镜哪芰抗?yīng)，也消除了病毒復(fù)制所需的片段。”
研究人員說，幸運(yùn)的是，2DG很便宜，在實(shí)驗(yàn)室研究中經(jīng)常使用。盡管2DG尚未獲得美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)用于治療疾病，但該藥物目前正在印度進(jìn)行治療COVID-19的臨床試驗(yàn)。
很多從COVID康復(fù)的美國人在幾周或幾個(gè)月后出現(xiàn)了危險(xiǎn)的心臟疾病，我們需要了解發(fā)生這種情況的根本原因。隨著這項(xiàng)研究闡明了Nsp6蛋白的途徑，我們可以為未來的研究改進(jìn)我們的治療目標(biāo)，最終目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)這些患者的進(jìn)一步心臟損傷。
參考資料：
[1] SARS-CoV-2 Nsp6 damages Drosophila heart and mouse cardiomyocytes through MGA/MAX complex-mediated increased glycolysis
摘要：馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院(UMSOM)精確疾病建模中心的研究人員確定了導(dǎo)致COVID-19的SARS-CoV-2病毒中的一種特定蛋白質(zhì)是如何損害心臟組織的。然后他們使用一種藥物來逆轉(zhuǎn)這種蛋白質(zhì)對心臟的毒性作用。
馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院(UMSOM)精確疾病建模中心的研究人員確定了導(dǎo)致COVID-19的SARS-CoV-2病毒中的一種特定蛋白質(zhì)是如何損害心臟組織的。然后他們使用一種藥物來逆轉(zhuǎn)這種蛋白質(zhì)對心臟的毒性作用。
他們的發(fā)現(xiàn)是基于對果蠅和小鼠心臟細(xì)胞的研究，發(fā)表于2022年9月30日的Communications Biology。
圖1 研究人員確定了SARS-CoV-2病毒中的特定蛋白質(zhì)如何損害心臟組織（圖源：[1]）
與未感染病毒的人相比，感染COVID-19的人在感染后至少一年內(nèi)發(fā)生心肌炎癥、心律異常、血凝塊、中風(fēng)、心臟病發(fā)作和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。盡管科學(xué)家們迅速開發(fā)出疫苗和藥物來減輕COVID-19疾病的嚴(yán)重程度，但這些療法并不能保護(hù)心臟或其他器官免受即使是輕微感染也可能造成的損害。
“要長期治療患者，我們必須首先了解導(dǎo)致疾病的機(jī)制。我們的研究表明，單個(gè)的SARS-CoV-2蛋白質(zhì)都可以對身體的特定組織造成重大損害，這與對其他病毒如艾滋病毒和寨卡病毒的發(fā)現(xiàn)類似，”高級作者、醫(yī)學(xué)教授、密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院精確疾病建模中心主任Zhe Han博士說。“通過識別每個(gè)組織中的這些損傷過程，我們可以測試藥物，看看是否有任何藥物可以逆轉(zhuǎn)這種損傷;那些表現(xiàn)出希望的藥物可以在臨床研究研究中進(jìn)一步測試。”
去年，Han博士和他的研究團(tuán)隊(duì)在使用果蠅和人類細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)了毒性最強(qiáng)的SARS-CoV-2蛋白。他們發(fā)現(xiàn)了一種很有前途的藥物selinexor降低了其中一種蛋白質(zhì)的毒性，但沒有降低另一種被稱為Nsp6的蛋白質(zhì)的毒性。
圖2 遺傳篩選示意圖，通過心臟病理學(xué)識別特定的SARS-CoV-2基因（圖源：[1]）
在他們最新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)Nsp6是果蠅心臟中毒性最大的SARS-CoV-2蛋白。接下來，他們發(fā)現(xiàn)Nsp6蛋白質(zhì)劫持了果蠅心臟中的細(xì)胞，啟動(dòng)糖酵解過程，使細(xì)胞燃燒葡萄糖為能量。通常情況下，心臟細(xì)胞使用脂肪酸作為能量來源，但在心力衰竭時(shí)，這些細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)換到糖代謝，試圖修復(fù)受損組織。研究人員還發(fā)現(xiàn)，Nsp6蛋白破壞了細(xì)胞的動(dòng)力源——線粒體，線粒體通過糖代謝產(chǎn)生能量，從而增加了損傷。
然后，研究小組使用2-脫氧葡萄糖(2DG)阻斷果蠅和小鼠心臟細(xì)胞的糖代謝。他們發(fā)現(xiàn)這種藥物減少了由Nsp6病毒蛋白引起的心臟和線粒體損傷。
圖3 UAS-SARS-CoV-2Nsp6轉(zhuǎn)基因的4XH和Gal4、成纖維細(xì)胞特異性過表達(dá)（OE）誘導(dǎo)的成人心臟表型（圖源：[1]）
“我們知道，一些病毒劫持受感染動(dòng)物的細(xì)胞機(jī)制，改變其新陳代謝，竊取細(xì)胞的能量來源，所以我們懷疑SARS-CoV-2做了類似的事情。病毒還可以利用糖代謝的副產(chǎn)品作為制造更多病毒的基石，”Han博士說?！耙虼耍覀冾A(yù)測這種將心臟新陳代謝改變到感染前的藥物對病毒是有害的，因?yàn)樗惹袛嗔瞬《镜哪芰抗?yīng)，也消除了病毒復(fù)制所需的片段?！?/div>
研究人員說，幸運(yùn)的是，2DG很便宜，在實(shí)驗(yàn)室研究中經(jīng)常使用。盡管2DG尚未獲得美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)用于治療疾病，但該藥物目前正在印度進(jìn)行治療COVID-19的臨床試驗(yàn)。
很多從COVID康復(fù)的美國人在幾周或幾個(gè)月后出現(xiàn)了危險(xiǎn)的心臟疾病，我們需要了解發(fā)生這種情況的根本原因。隨著這項(xiàng)研究闡明了Nsp6蛋白的途徑，我們可以為未來的研究改進(jìn)我們的治療目標(biāo)，最終目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)這些患者的進(jìn)一步心臟損傷。
參考資料：
[1] SARS-CoV-2 Nsp6 damages Drosophila heart and mouse cardiomyocytes through MGA/MAX complex-mediated increased glycolysis
