摘要：洛克菲勒大學(The Rockefeller University)利用細菌基因產物的計算模型開發了一種全新的抗生素，似乎甚至可以殺死對其他抗生素有耐藥性的細菌。
在對動物進行化學調整后，cilagicin在實驗室中持續且安全地消除了革蘭氏陽性細菌，不會損害人類細胞，并成功治愈了小鼠的細菌感染。
圖1 抗生素耐藥性
抗生素耐藥病原體可以在合成抗生素的幫助下被打敗
洛克菲勒大學(The Rockefeller University)利用細菌基因產物的計算模型開發了一種全新的抗生素，似乎甚至可以殺死對其他抗生素有耐藥性的細菌。根據發表在《科學》(Science)雜志上的一項研究，這種被稱為cilagicin的藥物對小鼠有效，并采用一種新的機制來對抗MRSA、艱難梭菌(C. diff)和許多其他危險的感染。
這一發現意味著計算機模型可能被用于開發一類新的抗生素。洛克菲勒的肖恩·f·布雷迪說:“這不僅僅是一個很酷的新分子，這是對藥物發現新方法的驗證?！薄斑@項研究是計算生物學、基因測序和合成化學共同解開細菌進化秘密的一個例子?！?/div>
圖2 cilagicin對革蘭氏陽性細菌特別有效
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在無數的細菌戰爭中起作用
細菌花了數十億年的時間發明新的方法來殺死彼此，所以我們有效的抗生素來自細菌也就不足為奇了。除了青霉素和其他幾種源自真菌的著名抗生素外，大多數抗生素一開始都是細菌用來對付其他細菌的武器。
伊夫寧大學教授、小分子基因編碼實驗室的負責人布雷迪說:“世代的進化賦予了細菌獨特的作戰方式，使它們能夠在不讓敵人產生耐藥性的情況下殺死其他細菌?！笨股厮幬锏陌l現曾經主要是科學家在實驗室里培養鏈霉菌或芽孢桿菌，然后把它們治療人類疾病的秘密裝在瓶子里。
圖2 cilagicin對革蘭氏陽性細菌特別有效
合成抗生素cilagicin對革蘭氏陽性細菌特別有效，如上圖所示的化膿性鏈球菌。
但隨著耐抗生素細菌的增多，我們迫切需要新的活性化合物，而我們可能會耗盡那些容易開發的細菌。然而，數不清的抗生素可能隱藏在頑固細菌的基因組中，這些細菌很難或不可能在實驗室中研究。布雷迪說:“許多抗生素來自細菌，但大多數細菌無法在實驗室中培養?！薄坝纱丝梢姡覀兒芸赡苠e過了大多數抗生素?！?/div>
在土壤中尋找抗菌基因，并在對實驗室更友好的細菌中培養它們，是布雷迪實驗室在過去15年里一直支持的另一種策略。但即使是這種方法也有一定的缺陷。大多數抗生素來自被鎖定在細菌基因簇內的基因序列，這些基因簇被稱為“生物合成基因簇”，它們一起工作，共同編碼許多蛋白質。但以目前的技術，這樣的集群往往無法實現。
布拉迪說:“細菌是復雜的，我們能夠對基因進行排序并不意味著我們知道細菌會如何啟動基因來產生蛋白質?！薄坝谐汕先f個沒有特征的基因簇，而我們迄今只知道如何激活其中的一小部分。”
一種新的抗生素
布雷迪和同事們對無法解鎖許多細菌基因簇感到沮喪，于是轉向算法。通過梳理DNA序列中的基因指令，現代算法可以預測具有這些序列的細菌將產生的類抗生素化合物的結構。有機化學家可以利用這些數據在實驗室合成預測的結構。
這可能并不總是一個預測。布雷迪說:“我們得到的分子可能是這些基因在自然界中產生的東西，但不一定?！薄拔覀儾⒉粨乃欠裢耆_——我們只需要合成的分子足夠接近，使其作用與自然界中進化出來的化合物類似?！?/div>
圖1 抗生素耐藥性
圖2 cilagicin對革蘭氏陽性細菌特別有效
布雷迪實驗室的博士后同事王宗江(Zonggiang Wang)和Bimal Koirala開始在一個巨大的基因序列數據庫中搜索有希望的細菌基因，這些基因被預測會參與殺死其他細菌，但此前從未被檢查過。“cil”基因簇在此背景下還未被探索，它因與其他參與制造抗生素的基因接近而脫穎而出。研究人員適時地將其相關序列輸入一個算法，該算法提出了一些可能產生的化合物。一種被恰當地稱為cilagicin的化合物被證明是一種有效的抗生素。
Cilagicin在實驗室中可靠地殺死了革蘭氏陽性細菌，對人類細胞沒有傷害，并且(曾經在化學上優化用于動物)成功地治療了小鼠的細菌感染。特別有趣的是，cilagicin對幾種耐藥細菌有有效的抑制作用，即使在對抗專門培養的抵抗cilagicin的細菌時，這種合成化合物仍然占了上風。
Brady, Wang, Koirala和同事們確定cilagicin是通過結合兩個分子C55-P和C55-PP來起作用的，這兩個分子都有助于維持細菌的細胞壁。現有的抗生素，如桿菌肽，可以結合這兩種分子中的一種，但不能同時結合兩種分子，而細菌通常可以通過將剩下的分子拼湊在細胞壁上來抵抗這類藥物。研究小組懷疑，cilagicin使兩個分子脫機的能力可能是阻止耐藥性的不可逾越的障礙。
香菜霉素離人體試驗還有很長的路要走。在后續研究中，布雷迪實驗室將進行進一步的合成以優化該化合物，并在動物模型中對更多的病原體進行測試，以確定它可能有效治療哪種疾病。
除了cilagicin的臨床意義之外，這項研究還展示了一種可擴展的方法，研究人員可以使用它來發現和開發新的抗生素。布雷迪說:“這項工作是一個很好的例子，可以在基因集群中發現隱藏的東西?！薄拔覀冋J為，通過這種策略，我們現在可以解鎖大量的新型天然化合物，我們希望這將提供一個令人興奮的新的候選藥物庫?！?/div>
參考資料：
Bioinformatic prospecting and synthesis of a bifunctional lipopeptide antibiotic that evades resistance
摘要：洛克菲勒大學(The Rockefeller University)利用細菌基因產物的計算模型開發了一種全新的抗生素，似乎甚至可以殺死對其他抗生素有耐藥性的細菌。
在對動物進行化學調整后，cilagicin在實驗室中持續且安全地消除了革蘭氏陽性細菌，不會損害人類細胞，并成功治愈了小鼠的細菌感染。
圖1 抗生素耐藥性
抗生素耐藥病原體可以在合成抗生素的幫助下被打敗
洛克菲勒大學(The Rockefeller University)利用細菌基因產物的計算模型開發了一種全新的抗生素，似乎甚至可以殺死對其他抗生素有耐藥性的細菌。根據發表在《科學》(Science)雜志上的一項研究，這種被稱為cilagicin的藥物對小鼠有效，并采用一種新的機制來對抗MRSA、艱難梭菌(C. diff)和許多其他危險的感染。
這一發現意味著計算機模型可能被用于開發一類新的抗生素。洛克菲勒的肖恩·f·布雷迪說:“這不僅僅是一個很酷的新分子，這是對藥物發現新方法的驗證?！薄斑@項研究是計算生物學、基因測序和合成化學共同解開細菌進化秘密的一個例子。”
在無數的細菌戰爭中起作用
細菌花了數十億年的時間發明新的方法來殺死彼此，所以我們有效的抗生素來自細菌也就不足為奇了。除了青霉素和其他幾種源自真菌的著名抗生素外，大多數抗生素一開始都是細菌用來對付其他細菌的武器。
伊夫寧大學教授、小分子基因編碼實驗室的負責人布雷迪說:“世代的進化賦予了細菌獨特的作戰方式，使它們能夠在不讓敵人產生耐藥性的情況下殺死其他細菌?！笨股厮幬锏陌l現曾經主要是科學家在實驗室里培養鏈霉菌或芽孢桿菌，然后把它們治療人類疾病的秘密裝在瓶子里。
圖2 cilagicin對革蘭氏陽性細菌特別有效
合成抗生素cilagicin對革蘭氏陽性細菌特別有效，如上圖所示的化膿性鏈球菌。
但隨著耐抗生素細菌的增多，我們迫切需要新的活性化合物，而我們可能會耗盡那些容易開發的細菌。然而，數不清的抗生素可能隱藏在頑固細菌的基因組中，這些細菌很難或不可能在實驗室中研究。布雷迪說:“許多抗生素來自細菌，但大多數細菌無法在實驗室中培養?！薄坝纱丝梢?，我們很可能錯過了大多數抗生素?！?/div>
在土壤中尋找抗菌基因，并在對實驗室更友好的細菌中培養它們，是布雷迪實驗室在過去15年里一直支持的另一種策略。但即使是這種方法也有一定的缺陷。大多數抗生素來自被鎖定在細菌基因簇內的基因序列，這些基因簇被稱為“生物合成基因簇”，它們一起工作，共同編碼許多蛋白質。但以目前的技術，這樣的集群往往無法實現。
布拉迪說:“細菌是復雜的，我們能夠對基因進行排序并不意味著我們知道細菌會如何啟動基因來產生蛋白質。”“有成千上萬個沒有特征的基因簇，而我們迄今只知道如何激活其中的一小部分?！?/div>
一種新的抗生素
布雷迪和同事們對無法解鎖許多細菌基因簇感到沮喪，于是轉向算法。通過梳理DNA序列中的基因指令，現代算法可以預測具有這些序列的細菌將產生的類抗生素化合物的結構。有機化學家可以利用這些數據在實驗室合成預測的結構。
這可能并不總是一個預測。布雷迪說:“我們得到的分子可能是這些基因在自然界中產生的東西，但不一定?！薄拔覀儾⒉粨乃欠裢耆_——我們只需要合成的分子足夠接近，使其作用與自然界中進化出來的化合物類似?！?/div>
布雷迪實驗室的博士后同事王宗江(Zonggiang Wang)和Bimal Koirala開始在一個巨大的基因序列數據庫中搜索有希望的細菌基因，這些基因被預測會參與殺死其他細菌，但此前從未被檢查過。“cil”基因簇在此背景下還未被探索，它因與其他參與制造抗生素的基因接近而脫穎而出。研究人員適時地將其相關序列輸入一個算法，該算法提出了一些可能產生的化合物。一種被恰當地稱為cilagicin的化合物被證明是一種有效的抗生素。
Cilagicin在實驗室中可靠地殺死了革蘭氏陽性細菌，對人類細胞沒有傷害，并且(曾經在化學上優化用于動物)成功地治療了小鼠的細菌感染。特別有趣的是，cilagicin對幾種耐藥細菌有有效的抑制作用，即使在對抗專門培養的抵抗cilagicin的細菌時，這種合成化合物仍然占了上風。
Brady, Wang, Koirala和同事們確定cilagicin是通過結合兩個分子C55-P和C55-PP來起作用的，這兩個分子都有助于維持細菌的細胞壁。現有的抗生素，如桿菌肽，可以結合這兩種分子中的一種，但不能同時結合兩種分子，而細菌通常可以通過將剩下的分子拼湊在細胞壁上來抵抗這類藥物。研究小組懷疑，cilagicin使兩個分子脫機的能力可能是阻止耐藥性的不可逾越的障礙。
香菜霉素離人體試驗還有很長的路要走。在后續研究中，布雷迪實驗室將進行進一步的合成以優化該化合物，并在動物模型中對更多的病原體進行測試，以確定它可能有效地治療哪種疾病。
除了cilagicin的臨床意義之外，這項研究還展示了一種可擴展的方法，研究人員可以使用它來發現和開發新的抗生素。布雷迪說:“這項工作是一個和好的例子，可以在基因集群中發現隱藏的東西。”“我們認為，通過這種策略，我們現在可以解鎖大量的新型天然化合物，我們希望這將提供一個令人興奮的新的候選藥物庫?！?/div>
參考資料：
Bioinformatic prospecting and synthesis of a bifunctional lipopeptide antibiotic that evades resistance
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