糖尿病是一種常見的代謝類疾病，主要由于胰腺無法分泌足量的胰島素造成血液循環(huán)中血糖含量紊亂。胰島移植可用于治療缺乏胰島素分泌能力的糖尿病患者。目前進(jìn)行的胰島移植有兩種:自身胰島移植和同種異體胰島移植。然而在胰島細(xì)胞移植中，高達(dá)60%的胰島細(xì)胞在移植后會立即失去生理活性，主要原因是來自即時血液介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)(IBMIR)。現(xiàn)階段防止IBMIR的一種常用策略是：不通過門靜脈將胰島細(xì)胞運(yùn)送到肝臟，而在大網(wǎng)膜或皮下等血管外部位使用生物相容性三維生物支架植入胰島細(xì)胞，即使如此，也會有不同程度的炎癥反應(yīng)。如果生物支架本身具有消炎的作用，那問題就會迎刃而解了。
2021年11月，來自斯坦福的研究者們在Science 子刊上發(fā)表題為：《Localized drug delivery graphene bioscaffolds forcotransplantation of islets and mesenchymal stem cells》的文章，報道了關(guān)于三維支架用于胰島細(xì)胞移植的近期工作進(jìn)展。研究者們開發(fā)了一種可植入的石墨烯生物支架，這種支架具有良好的生物相容性并且可以攜帶地塞米松(Dex)，使其成為局部消炎藥傳遞平臺，避免常規(guī)靜脈注射地塞米松的全身性的副作用，同時能夠精確地調(diào)節(jié)移植微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)。
另一方面，這種生物支架含有可以容納細(xì)胞的孔隙，可以用來移植胰島細(xì)胞，也可以容納其他細(xì)胞。在此研究中，研究者們就通過共移植胰島和間充質(zhì)干細(xì)胞(AD-MSCs)來提高胰島細(xì)胞的存活率。之所以采取共移植的原因是，AD-MSCs能夠分泌可溶性因子到其周圍的微環(huán)境中，促進(jìn)血管生成，減少炎癥，并調(diào)節(jié)固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，從而幫助胰島移植、存活以及恢復(fù)移植后的功能，使胰島具有更好的結(jié)構(gòu)組織、血管重建和減少炎癥。
在本研究中，研究者們使用化學(xué)氣相沉積(CVD)方法合成了三維石墨烯生物支架，然后通過聚多巴胺(PDA)納米層用Dex涂層對其功能化，優(yōu)化Dex的濃度，使其具有抗炎作用而不影響細(xì)胞功能。這種石墨烯生物支架由相互連接的大孔組成，足以在其晶格中均勻容納胰島和AD-MSCs，這也能防止細(xì)胞聚集，確保胰島的更均勻分布，提高它們生存率的同時保留其功能性。
由于其孔徑分布(100 - 400 m)與胰島細(xì)胞大小(通常在100 - 400 m之間)匹配，所以在本研究中選用了薄石墨烯生物支架。此外，通過優(yōu)化的DEX的濃度為0.5 w/v%。首先，研究者們在體外環(huán)境中，把胰島細(xì)胞與石墨烯-DEX生物支架共育，探究胰島細(xì)胞的生存狀態(tài)。實驗表明，石墨烯-DEX生物支架可以明顯減少胰島細(xì)胞的聚集并提高生存率。
石墨烯-DEX成功制備和表征后，它的效果如何？是否能使高血糖小鼠的血糖含量回歸正常范圍？研究者們就用石墨烯-DEX生物支架和石墨烯支架（沒有DEX）分別對高血糖模型小鼠進(jìn)行了移植胰島細(xì)胞的手術(shù)（分別移植單獨的胰島細(xì)胞或者共移植胰島細(xì)胞和AD-MSCs）。研究者們利用鏈脲佐菌素(STZ)處理后，所有動物模型都出現(xiàn)高血糖狀態(tài)。通過胰島移植后并檢測30內(nèi)的血糖變化，實驗結(jié)果表明，利用石墨烯-DEX生物支架共移植胰島細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞(AD-MSCs)的實驗組的血糖低，也就是移植效果很好，利用石墨烯-DEX生物支架只移植胰島細(xì)胞，效果次之；石墨烯生物支架移植胰島細(xì)胞，效果再次之；單獨胰島細(xì)胞移植很差。
相比之下，糖尿病小鼠，無論是單獨接受胰島或不使用Dex的石墨烯生物支架的胰島，都無法在整個研究過程中恢復(fù)血糖控制。石墨烯- Dex生物支架移植單獨的胰島的糖尿病小鼠初期無法恢復(fù)血糖控制；然而在第14天，血糖得到了有效控制，并維持到研究的第30天結(jié)束。在評估對葡萄糖刺激的動態(tài)反應(yīng)時，利用石墨烯-DEX生物支架共移植胰島細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞(AD-MSCs)的實驗組與其他所有組相比，30分鐘空腹血糖值的峰值變化小。葡萄糖負(fù)荷后120分鐘，血糖值恢復(fù)到與基線(0分鐘)相似的正常范圍，表明糖耐量正常。在小鼠體內(nèi)的生物支架提取出后，發(fā)現(xiàn)在脂肪組織內(nèi)移植良好，沒有粘連/纖維帶。
此外，研究者們還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胰島細(xì)胞被移植到生物支架中時，胰島與AD-MSCs共移植的數(shù)量顯著高于單獨移植的胰島細(xì)胞。在單獨移植胰島細(xì)胞的動物模型中，幾乎看不到完整的胰島，胰島素染色細(xì)胞分散在胰島周圍，而不是分布在離散的胰島結(jié)構(gòu)中。相比之下，石墨烯-DEX生物支架中單獨移植的胰島，或與AD-MSCs一起移植的胰島細(xì)胞，可以保持其原有大小和球形形態(tài)，并保持其固有結(jié)構(gòu)。在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中培養(yǎng)12周后，石墨烯-DEX生物支架的生物降解度為5.4%。植入后3個月，石墨烯-DEX生物支架與皮下組織融合良好。并且移植后，3個月的動物模型的血液分析顯示：血糖沒有顯著升高仍在正常范圍內(nèi)。
綜上，石墨烯-DEX生物支架能大大提高胰島細(xì)胞的存活率，明顯減弱移植手術(shù)后的炎癥反應(yīng)，使手術(shù)成功率更上一個臺階。這可能是未來的發(fā)展方向，不僅僅是胰島細(xì)胞，在其他移植手術(shù)上也可以有更廣泛的應(yīng)用，促進(jìn)了器官移植技術(shù)的進(jìn)步。
