人體中結(jié)構(gòu)復(fù)雜、精密的器官有哪些呢？心臟算得上其中之一。心臟結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，遠(yuǎn)超我們的想象。長期以來，科學(xué)家成功在體外培養(yǎng)出了多種器官的類器官模型，卻在心臟類器官上進(jìn)展緩慢。

近日，來自維也納奧地利科學(xué)院的科研團(tuán)隊(duì)，使用人類多能干細(xì)胞成功培養(yǎng)出全球體外自組織心臟類器官模型，該模型可自發(fā)形成空腔，自主跳動，無需支架支持。同時(shí)，這種心臟類器官在受傷后可以自主動員心臟成纖維細(xì)胞遷移修復(fù)損傷。

該研究以 “Cardioids reveal self-organizing principles of human cardiogenesis” 為題發(fā)表在新一期的 Cell 雜志上。奧地利科學(xué)院的生物學(xué)大拿 Sasha Mendjan 教授為本文通訊作者。

所謂類器官，是指一種能在體外環(huán)境培養(yǎng)的具有三位結(jié)構(gòu)的微器官，擁有真實(shí)器官類似的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，能夠部分模擬真實(shí)器官的生理功能。借助類器官，人們可以深入觀察了解器官的生長發(fā)育過程，了解疾病的發(fā)生原因。同時(shí)，類器官在器官移植和藥物篩選上也頗具前景。

此前，人們已經(jīng)成功培養(yǎng)出腦、腸道、胃、肝臟、胰腺、皮膚、肺、腎臟、舌、甲狀腺、胸腺、睪丸、視網(wǎng)膜等。然而，在心臟類器官領(lǐng)域一直進(jìn)展緩慢。

與大多數(shù)人想象中的簡單空腔結(jié)構(gòu)不同，心臟的結(jié)構(gòu)其實(shí)相當(dāng)復(fù)雜。心臟由多層組織組成，包括許多不同類型的細(xì)胞：心肌細(xì)胞（心房肌和心室肌細(xì)胞）、非心肌細(xì)胞（浦肯野細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）和神經(jīng)元細(xì)胞，這些細(xì)胞協(xié)同工作，以確保心臟的正常運(yùn)作，從而向身體的其他部位不斷供應(yīng)新鮮的含氧血液。

此前，在體外培養(yǎng)心臟類器官的過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞往往以團(tuán)塊形式存在，而不會形成體內(nèi)常見的組織結(jié)構(gòu)，因此無法很好地構(gòu)建體外模型進(jìn)行心臟疾病的研究。

直到 3D 類器官技術(shù)出現(xiàn)后，人們才成功在體外構(gòu)建出心臟類器官。所謂 3D 類器官技術(shù)，就好比用磚和鋼筋水泥蓋房子，先用組織工程技術(shù)建造一個(gè)支架，然后讓心肌細(xì)胞來填充，形成所謂的心臟類器官模型。

2020 年 9 月 18 日，來自東京醫(yī)科牙科大學(xué)的研究人員，利用 3D 類器官技術(shù)，使用小鼠胚胎干細(xì)胞構(gòu)建出了類似于正在發(fā)育的心臟三維功能性類器官，該類器官與發(fā)育中的心臟相似。構(gòu)建成功的心臟類器官包括完整的四個(gè)腔室以及傳導(dǎo)系統(tǒng)的細(xì)胞。同時(shí)，這種心臟類器官具有接近體內(nèi)對應(yīng)物的功能特性。

雖然，以組織工程技術(shù)為基礎(chǔ)的 3D 類器官技術(shù)可以幫助人類建立心臟類器官模型，但是由于類器官模型在搭建過程中不是細(xì)胞自發(fā)組織形成的，這種類器官在器官發(fā)育和藥物篩選方面，用處有限。

正如 Mendjan 教授所說，"組織工程學(xué)對于生物研究的貢獻(xiàn)自然是較突出的。但是在自然過程中，器官的生成并不是人為控制的，而是細(xì)胞自發(fā)組織形成的。在這一過程中，各個(gè)細(xì)胞之間會彼此相互作用，隨著器官結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)而生長移動并改變形狀。換句話說，細(xì)胞自組織形成器官，就好比大自然讓雪花晶體的自動形成，鳥兒自動成群結(jié)隊(duì)的一起遷徙，很難通過人為工程設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)。"

為了在體外模擬正常的心臟發(fā)育過程，Mendjan 教授和他的團(tuán)隊(duì)通過特定的順序激活目前已知的參與胚胎心臟發(fā)育的 6 個(gè)信號通路來誘使人類多能干細(xì)胞自我增殖分化。在實(shí)驗(yàn)過程中 Mendjan 教授發(fā)現(xiàn)，隨著細(xì)胞分化的特定模式被激活，這些細(xì)胞會形成單獨(dú)的細(xì)胞層，類似于人類的心臟壁結(jié)構(gòu)。

經(jīng)過一周的發(fā)展后，這些細(xì)胞會自發(fā)組織形成一個(gè) 3D 結(jié)構(gòu)的類器官，該類器官具有一個(gè)封閉的空腔，類似人類心臟自發(fā)生長的軌跡。同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，這個(gè)自發(fā)形成的空腔結(jié)構(gòu)可以自主地有節(jié)奏地收縮和舒張，從而擠壓腔內(nèi)的液體。

隨后，研究小組還測試了這一自組織形成的心臟類器官對組織損傷的反應(yīng)。他們用一根冷凍過的鋼棒凍結(jié)了部分心臟類器官的細(xì)胞，來模擬心臟受傷后的細(xì)胞死亡場景。結(jié)果研究人員發(fā)現(xiàn)，心臟類器官中的心臟成纖維細(xì)胞會立刻向損傷部位遷移，并合成一些蛋白質(zhì)來修復(fù)損傷。

Mendjan 教授表示，"我們并沒有用到很多高深的技術(shù)，只是將目前已知的心臟發(fā)育信號用于心臟類器官的合成中。這表明，目前這些信號通路對于心臟發(fā)育是必須的，它們對于多能誘導(dǎo)干細(xì)胞自組織形成類器官很重要。"

目前，這一研究僅生成了一個(gè)單腔的心臟類器官結(jié)構(gòu)。下一步，該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在體外合成具有多個(gè)腔室的心臟類器官，就像人類真實(shí)的心臟那樣。一旦這種多腔室自組織心臟類器官形成，人們就可以了解先天性心臟病的病因，也就是胎兒發(fā)育缺陷的病因。這樣一來，人們還可以更加針對性地開發(fā)新藥，也對臨床試驗(yàn)的結(jié)果有了更大的把握。