摘要：本研究首次系統(tǒng)揭示了雙等位基因截短變異導(dǎo)致的隱性FANCM癌癥綜合征特征。
在遺傳性癌癥研究領(lǐng)域，F(xiàn)anconi貧血（FA）通路基因的異常一直備受關(guān)注。然而，對于FANCM這個特殊基因，科學(xué)界長期存在認(rèn)知空白：雜合變異僅被確認(rèn)與乳腺癌相關(guān)，而雙等位基因變異導(dǎo)致的臨床譜系更缺乏系統(tǒng)研究。這種知識缺口直接影響了臨床診斷——當(dāng)患者出現(xiàn)多發(fā)性癌癥、化療后嚴(yán)重血液學(xué)毒性或生育障礙時，醫(yī)生往往難以準(zhǔn)確歸因。
為破解這一難題，芬蘭研究人員（研究機(jī)構(gòu)未明確）在《Genetics in Medicine》發(fā)表了突破性研究。他們利用芬蘭特有的遺傳隔離人群優(yōu)勢，對50萬人的FinnGen數(shù)據(jù)庫展開挖掘，重點分析兩個芬蘭人群富集的FANCM截短變異：c.5101C>T p.(Gln1701Ter)和c.5791C>T p.(Arg1931Ter)。通過大規(guī)模病例對照研究，首次繪制出FANCM變異的全疾病譜。
圖1 隱性FANCM癌癥綜合征——具有高癌癥風(fēng)險、化療毒性反應(yīng)、染色體脆性及性腺功能衰竭等特征研究采用三大關(guān)鍵技術(shù)：基于人群的隊列研究（FinnGen數(shù)據(jù)庫，N=500,348）、全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）評估癌癥風(fēng)險、以及表型精細(xì)分層策略。特別值得注意的是，研究創(chuàng)新性地將傳統(tǒng)癌癥風(fēng)險分析與治療毒性、生殖功能障礙等非腫瘤表型進(jìn)行整合評估。
圖2 FANCM基因c.5101C>T位點純合突變攜帶者、雜合突變攜帶者及野生型（wt）個體的首次浸潤性癌癥累積發(fā)病率
【結(jié)果】
雜合變異致癌譜擴(kuò)展：c.5101C>T攜帶者（N=10,940）不僅乳腺癌風(fēng)險升高24%（P=2.7×10-6），更意外發(fā)現(xiàn)下咽癌風(fēng)險激增298%（P=3.6×10-7），提示該變異影響范圍遠(yuǎn)超現(xiàn)有認(rèn)知。
純合變異綜合征特征：76例c.5101C>T純合子表現(xiàn)出"全癌種"高風(fēng)險模式，涉及頭頸部（OR=5.2）、胃腸道（OR=4.8）、血液系統(tǒng)（OR=6.1）等7大系統(tǒng)，且呈現(xiàn)劑量效應(yīng)——純合子風(fēng)險顯著高于雜合子。
FA樣非腫瘤表型：突破性地發(fā)現(xiàn)純合變異與卵巢早衰（OR=8.3）、化療后骨髓抑制（OR=12.4）強(qiáng)烈相關(guān)，但典型FA特征如先天性畸形、骨髓衰竭卻未出現(xiàn)，這種"選擇性表型"成為區(qū)分該綜合征與經(jīng)典FA的關(guān)鍵。
變異頻率差異：c.5791C>T因在人群中極罕見（等位基因頻率<0.1%），未能獲得統(tǒng)計學(xué)效力，暗示不同截短變異可能存在功能差異。< div="">
這項研究重新定義了FANCM相關(guān)疾病的分類邊界：雙等位基因截短變異導(dǎo)致的并非傳統(tǒng)FA，而是一種獨立存在的"隱性FANCM癌癥綜合征"。該綜合征具有三大特征：廣譜癌癥易感性（尤其上皮源性腫瘤）、治療相關(guān)毒性敏感、生殖功能障礙。臨床價值在于：對攜帶者應(yīng)避免標(biāo)準(zhǔn)化療方案，加強(qiáng)癌癥篩查（特別頭頸-乳腺-婦科腫瘤三聯(lián)征），并提前進(jìn)行生育力保存干預(yù)。理論突破在于揭示了FA通路基因變異可導(dǎo)致"不完全外顯"的綜合征表型，為理解DNA損傷修復(fù)機(jī)制的組織特異性提供了新視角。
參考資料
[1] Recessive FANCM cancer syndrome with high cancer risks, chemotherapy toxicity, chromosome fragility and gonadal failure
摘要：本研究首次系統(tǒng)揭示了雙等位基因截短變異導(dǎo)致的隱性FANCM癌癥綜合征特征。
在遺傳性癌癥研究領(lǐng)域，F(xiàn)anconi貧血（FA）通路基因的異常一直備受關(guān)注。然而，對于FANCM這個特殊基因，科學(xué)界長期存在認(rèn)知空白：雜合變異僅被確認(rèn)與乳腺癌相關(guān)，而雙等位基因變異導(dǎo)致的臨床譜系更缺乏系統(tǒng)研究。這種知識缺口直接影響了臨床診斷——當(dāng)患者出現(xiàn)多發(fā)性癌癥、化療后嚴(yán)重血液學(xué)毒性或生育障礙時，醫(yī)生往往難以準(zhǔn)確歸因。
為破解這一難題，芬蘭研究人員（研究機(jī)構(gòu)未明確）在《Genetics in Medicine》發(fā)表了突破性研究。他們利用芬蘭特有的遺傳隔離人群優(yōu)勢，對50萬人的FinnGen數(shù)據(jù)庫展開挖掘，重點分析兩個芬蘭人群富集的FANCM截短變異：c.5101C>T p.(Gln1701Ter)和c.5791C>T p.(Arg1931Ter)。通過大規(guī)模病例對照研究，首次繪制出FANCM變異的全疾病譜。
圖1 隱性FANCM癌癥綜合征——具有高癌癥風(fēng)險、化療毒性反應(yīng)、染色體脆性及性腺功能衰竭等特征研究采用三大關(guān)鍵技術(shù)：基于人群的隊列研究（FinnGen數(shù)據(jù)庫，N=500,348）、全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）評估癌癥風(fēng)險、以及表型精細(xì)分層策略。特別值得注意的是，研究創(chuàng)新性地將傳統(tǒng)癌癥風(fēng)險分析與治療毒性、生殖功能障礙等非腫瘤表型進(jìn)行整合評估。
圖2 FANCM基因c.5101C>T位點純合突變攜帶者、雜合突變攜帶者及野生型（wt）個體的首次浸潤性癌癥累積發(fā)病率
【結(jié)果】
雜合變異致癌譜擴(kuò)展：c.5101C>T攜帶者（N=10,940）不僅乳腺癌風(fēng)險升高24%（P=2.7×10-6），更意外發(fā)現(xiàn)下咽癌風(fēng)險激增298%（P=3.6×10-7），提示該變異影響范圍遠(yuǎn)超現(xiàn)有認(rèn)知。
純合變異綜合征特征：76例c.5101C>T純合子表現(xiàn)出"全癌種"高風(fēng)險模式，涉及頭頸部（OR=5.2）、胃腸道（OR=4.8）、血液系統(tǒng)（OR=6.1）等7大系統(tǒng)，且呈現(xiàn)劑量效應(yīng)——純合子風(fēng)險顯著高于雜合子。
FA樣非腫瘤表型：突破性地發(fā)現(xiàn)純合變異與卵巢早衰（OR=8.3）、化療后骨髓抑制（OR=12.4）強(qiáng)烈相關(guān)，但典型FA特征如先天性畸形、骨髓衰竭卻未出現(xiàn)，這種"選擇性表型"成為區(qū)分該綜合征與經(jīng)典FA的關(guān)鍵。
變異頻率差異：c.5791C>T因在人群中極罕見（等位基因頻率<0.1%），未能獲得統(tǒng)計學(xué)效力，暗示不同截短變異可能存在功能差異。< div="">
這項研究重新定義了FANCM相關(guān)疾病的分類邊界：雙等位基因截短變異導(dǎo)致的并非傳統(tǒng)FA，而是一種獨立存在的"隱性FANCM癌癥綜合征"。該綜合征具有三大特征：廣譜癌癥易感性（尤其上皮源性腫瘤）、治療相關(guān)毒性敏感、生殖功能障礙。臨床價值在于：對攜帶者應(yīng)避免標(biāo)準(zhǔn)化療方案，加強(qiáng)癌癥篩查（特別頭頸-乳腺-婦科腫瘤三聯(lián)征），并提前進(jìn)行生育力保存干預(yù)。理論突破在于揭示了FA通路基因變異可導(dǎo)致"不完全外顯"的綜合征表型，為理解DNA損傷修復(fù)機(jī)制的組織特異性提供了新視角。
參考資料
[1] Recessive FANCM cancer syndrome with high cancer risks, chemotherapy toxicity, chromosome fragility and gonadal failure
