摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤會隨著時間的推移而演化，并且轉移灶往往會積累更多的拷貝數(shù)變異，而不是突變。
當癌癥進展或轉移時，選擇壓力的存在迫使腫瘤的遺傳圖譜發(fā)生變化，其中突變和拷貝數(shù)變異不斷積累。
近日，紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）和威爾康奈爾醫(yī)學院等機構的研究人員分析了3,732名癌癥患者的基因組圖譜，這些患者覆蓋了20多種原發(fā)性腫瘤類型，并接受了多次腫瘤活檢。
圖1 縱向多部位采樣揭示腫瘤轉移擴散中的突變與拷貝數(shù)演化研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤會隨著時間的推移而演化，并且轉移灶往往會積累更多的拷貝數(shù)變異，而不是突變。這項研究成果于6月2日發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上。
盡管突變和拷貝數(shù)變化都與患者的預后較差相關，但它們對免疫原性的影響卻截然相反：突變數(shù)量的增加會產(chǎn)生更多具有免疫原性的新抗原，而拷貝數(shù)不穩(wěn)定性的增加則與免疫逃逸有關。
研究團隊利用MSK-IMPACT靶向新一代測序組合，分析了3,272名癌癥患者的8,171份樣本，這些患者于2015年4月至2021年11月期間在紀念斯隆凱特琳癌癥中心接受治療。
這些病例存在淋巴結、肝臟、肺部、骨骼、腦部或其他身體部位的轉移。其中，他們收集了1,509名患者的原發(fā)性和轉移性腫瘤樣本。對于1,013名個體，他們分析了多次收集的原發(fā)性腫瘤樣本，而對于剩下的1,210名患者，他們分析了多份轉移性腫瘤樣本。
“利用晚期癌癥患者的原發(fā)性和轉移性匹配樣本，我們觀察到，在遠端轉移的過程中，正選擇似乎更傾向于突變和拷貝數(shù)復雜性更高的腫瘤亞克隆，” 作者寫道。
研究人員發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)性腫瘤相比，轉移性腫瘤的腫瘤突變負荷（TMB）小幅增加，尤其是在乳腺癌、前列腺癌或胰腺癌引起的轉移中。
圖2 腫瘤突變負荷與基因組改變比例之間的相關性
然而，拷貝數(shù)變異（CNA）在遠端轉移過程中似乎發(fā)揮了比TMB更顯著的作用。例如，研究人員在28%的轉移性腫瘤中檢測到新發(fā)的基因組加倍事件，并在11%的病例中觀察到9號染色體短臂（9p）區(qū)域（含抑癌基因CDKN2A）的缺失。
第一作者、紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Karena Zhao博士表示：“基因組加倍讓癌細胞能夠分散風險，創(chuàng)建更多的基因拷貝，這樣當一個拷貝發(fā)生突變或缺失時，另一個拷貝仍能保持完整。這增加了腫瘤細胞的適應能力、生存能力和耐受治療的能力。”
他們還觀察到，人類白細胞抗原（HLA）基因及其他與抗原呈遞相關的基因也發(fā)生了遺傳改變，這些改變有助于免疫逃逸。在接受免疫治療的患者中，拷貝數(shù)變異的增加（而不是突變負荷增加）與免疫逃逸有關。
“其中一些促進免疫逃逸的變異在復發(fā)性或轉移性癌癥中較為常見，且與免疫治療策略（如過繼細胞轉移和免疫檢查點阻斷）的耐藥性相關，” 作者解釋說。
“因此，全新的治療策略（包括全身細胞毒性治療、改變免疫微環(huán)境的靶向治療，或恢復HLA的功能）對于實現(xiàn)轉移性癌癥患者的持久腫瘤反應至關重要。”
參考資料
[1] Longitudinal and multisite sampling reveals mutational and copy number evolution in tumors during metastatic dissemination
摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤會隨著時間的推移而演化，并且轉移灶往往會積累更多的拷貝數(shù)變異，而不是突變。
當癌癥進展或轉移時，選擇壓力的存在迫使腫瘤的遺傳圖譜發(fā)生變化，其中突變和拷貝數(shù)變異不斷積累。
近日，紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）和威爾康奈爾醫(yī)學院等機構的研究人員分析了3,732名癌癥患者的基因組圖譜，這些患者覆蓋了20多種原發(fā)性腫瘤類型，并接受了多次腫瘤活檢。
圖1 縱向多部位采樣揭示腫瘤轉移擴散中的突變與拷貝數(shù)演化研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤會隨著時間的推移而演化，并且轉移灶往往會積累更多的拷貝數(shù)變異，而不是突變。這項研究成果于6月2日發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上。
盡管突變和拷貝數(shù)變化都與患者的預后較差相關，但它們對免疫原性的影響卻截然相反：突變數(shù)量的增加會產(chǎn)生更多具有免疫原性的新抗原，而拷貝數(shù)不穩(wěn)定性的增加則與免疫逃逸有關。
研究團隊利用MSK-IMPACT靶向新一代測序組合，分析了3,272名癌癥患者的8,171份樣本，這些患者于2015年4月至2021年11月期間在紀念斯隆凱特琳癌癥中心接受治療。
這些病例存在淋巴結、肝臟、肺部、骨骼、腦部或其他身體部位的轉移。其中，他們收集了1,509名患者的原發(fā)性和轉移性腫瘤樣本。對于1,013名個體，他們分析了多次收集的原發(fā)性腫瘤樣本，而對于剩下的1,210名患者，他們分析了多份轉移性腫瘤樣本。
“利用晚期癌癥患者的原發(fā)性和轉移性匹配樣本，我們觀察到，在遠端轉移的過程中，正選擇似乎更傾向于突變和拷貝數(shù)復雜性更高的腫瘤亞克隆，” 作者寫道。
研究人員發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)性腫瘤相比，轉移性腫瘤的腫瘤突變負荷（TMB）小幅增加，尤其是在乳腺癌、前列腺癌或胰腺癌引起的轉移中。
圖2 腫瘤突變負荷與基因組改變比例之間的相關性
然而，拷貝數(shù)變異（CNA）在遠端轉移過程中似乎發(fā)揮了比TMB更顯著的作用。例如，研究人員在28%的轉移性腫瘤中檢測到新發(fā)的基因組加倍事件，并在11%的病例中觀察到9號染色體短臂（9p）區(qū)域（含抑癌基因CDKN2A）的缺失。
第一作者、紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Karena Zhao博士表示：“基因組加倍讓癌細胞能夠分散風險，創(chuàng)建更多的基因拷貝，這樣當一個拷貝發(fā)生突變或缺失時，另一個拷貝仍能保持完整。這增加了腫瘤細胞的適應能力、生存能力和耐受治療的能力。”
他們還觀察到，人類白細胞抗原（HLA）基因及其他與抗原呈遞相關的基因也發(fā)生了遺傳改變，這些改變有助于免疫逃逸。在接受免疫治療的患者中，拷貝數(shù)變異的增加（而不是突變負荷增加）與免疫逃逸有關。
“其中一些促進免疫逃逸的變異在復發(fā)性或轉移性癌癥中較為常見，且與免疫治療策略（如過繼細胞轉移和免疫檢查點阻斷）的耐藥性相關，” 作者解釋說。
“因此，全新的治療策略（包括全身細胞毒性治療、改變免疫微環(huán)境的靶向治療，或恢復HLA的功能）對于實現(xiàn)轉移性癌癥患者的持久腫瘤反應至關重要。”
參考資料
[1] Longitudinal and multisite sampling reveals mutational and copy number evolution in tumors during metastatic dissemination
