摘要：來自意大利的研究團隊針對結直腸癌肝轉移(CRC-LM)治療難題，通過系統篩選發現鈣黏蛋白17(CDH17)作為理想靶點，開發出新型嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法。該研究創新性揭示CDH17在腫瘤細胞表面全域表達與健康組織細胞連接處局限分布的差異。
肝臟轉移灶是結直腸癌(CRC)患者死亡的主要原因。盡管嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法展現出潛力，但其臨床應用需要精準的靶點選擇和臨床相關模型驗證。這項研究將鈣黏蛋白17(Cadherin-17/CDH17)鑒定為治療CRC肝轉移的理想靶標。
研究團隊設計了一系列針對人CDH17的CAR結構，通過改變抗原結合域和胞外間隔區進行優化。在抗腫瘤效果、細胞因子釋放綜合征(CRS)和靶向/脫靶毒性等臨床前模型中，不同構建體表現出顯著差異：雖然結合域在體外實驗中效果相近，但間隔區結構卻顯著影響了CAR-T細胞的體內動力學特征。
圖1 鈣黏蛋白17特異性CAR T細胞的全身遞送可實現結直腸癌肝轉移灶的安全有效靶向治療在CRC肝轉移人源化小鼠模型中，無論是系統性還是局部給藥，CDH17 CAR-T細胞均能有效抑制腫瘤生長。然而有趣的是，在重建人類免疫系統的小鼠中，局部注射會引發嚴重的CRS反應。共聚焦顯微鏡揭示關鍵機制——CDH17在腫瘤細胞表面呈全域分布，而在健康結腸組織中僅局限表達于上皮細胞的側向連接處，這種空間隔離使CAR-T細胞無法接觸正常組織。
圖2 上皮細胞CAR抗原在結直腸癌肝轉移患者樣本中表達
進一步實驗顯示，CDH17 CAR-T細胞對CRC組織切片產生劑量依賴性細胞因子釋放，但對健康結腸組織完全無反應。這些發現不僅支持CDH17 CAR-T細胞系統性給藥治療CRC肝轉移的安全有效性，更為開展I/II期臨床試驗奠定了堅實基礎。該研究通過創新性靶點篩選策略和嚴謹的臨床前驗證，為實體瘤CAR-T治療提供了重要范式。
參考資料
[1] Systemic delivery of cadherin 17–specific CAR T cells allows effective and safe targeting of colorectal cancer liver metastases
摘要：來自意大利的研究團隊針對結直腸癌肝轉移(CRC-LM)治療難題，通過系統篩選發現鈣黏蛋白17(CDH17)作為理想靶點，開發出新型嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法。該研究創新性揭示CDH17在腫瘤細胞表面全域表達與健康組織細胞連接處局限分布的差異。
肝臟轉移灶是結直腸癌(CRC)患者死亡的主要原因。盡管嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法展現出潛力，但其臨床應用需要精準的靶點選擇和臨床相關模型驗證。這項研究將鈣黏蛋白17(Cadherin-17/CDH17)鑒定為治療CRC肝轉移的理想靶標。
研究團隊設計了一系列針對人CDH17的CAR結構，通過改變抗原結合域和胞外間隔區進行優化。在抗腫瘤效果、細胞因子釋放綜合征(CRS)和靶向/脫靶毒性等臨床前模型中，不同構建體表現出顯著差異：雖然結合域在體外實驗中效果相近，但間隔區結構卻顯著影響了CAR-T細胞的體內動力學特征。
圖1 鈣黏蛋白17特異性CAR T細胞的全身遞送可實現結直腸癌肝轉移灶的安全有效靶向治療在CRC肝轉移人源化小鼠模型中，無論是系統性還是局部給藥，CDH17 CAR-T細胞均能有效抑制腫瘤生長。然而有趣的是，在重建人類免疫系統的小鼠中，局部注射會引發嚴重的CRS反應。共聚焦顯微鏡揭示關鍵機制——CDH17在腫瘤細胞表面呈全域分布，而在健康結腸組織中僅局限表達于上皮細胞的側向連接處，這種空間隔離使CAR-T細胞無法接觸正常組織。
圖2 上皮細胞CAR抗原在結直腸癌肝轉移患者樣本中表達
進一步實驗顯示，CDH17 CAR-T細胞對CRC組織切片產生劑量依賴性細胞因子釋放，但對健康結腸組織完全無反應。這些發現不僅支持CDH17 CAR-T細胞系統性給藥治療CRC肝轉移的安全有效性，更為開展I/II期臨床試驗奠定了堅實基礎。該研究通過創新性靶點篩選策略和嚴謹的臨床前驗證，為實體瘤CAR-T治療提供了重要范式。
參考資料
[1] Systemic delivery of cadherin 17–specific CAR T cells allows effective and safe targeting of colorectal cancer liver metastases
