摘要：在急性髓性白血?。ˋML）細胞表面發現了一種易于藥物治療的靶點——在多個體內模型中，單克隆抗體抑制了白血病，沒有明顯的副作用。
2021年，由Ryan Flynn醫學博士和他的導師、諾貝爾獎得主Carolyn Bertozzi博士領導的研究，揭開了生物學的新篇章，描繪了細胞表面上一種新的參與者：glycoRNAs。最近在《細胞》雜志上，Flynn和他的同事們擴展了這一發現，他們發現糖RNA在細胞表面與RNA結合蛋白形成高度組織化的簇。這些簇似乎調節細胞與環境之間的通訊。
現在，在《自然生物技術》雜志上，弗林在波士頓兒童醫院和丹娜-法伯/波士頓兒童癌癥和血液疾病中心的干細胞項目團隊展示了這種新發現的生物學的第一個應用：對抗癌癥。
圖1 通過靶向細胞表面RNA結合蛋白治療急性髓系白血病模型由Konstantinos Tzelepis博士和Maria Eleftheriou博士領導的劍橋（英國）干細胞研究所的合作者表明，細胞表面的一種rna結合蛋白NPM1可能是治療急性髓性白血?。ˋML）和實體腫瘤的有效選擇性靶點。
靶向NPM1蛋白
AML是一種快速進展的血癌，由于其許多驅動途徑對非癌細胞（包括血液干細胞）也是必需的，因此很難靶向治療。弗林說：“這種疾病可能對現有的藥物不敏感，或者患者可能太虛弱而無法接受傳統的治療，因為毒性太高。”
他和他的同事將注意力集中在NPM1上，因為NPM1基因的突變與成人AML密切相關——大約60%的病例不是由染色體異常引起的。雖然NPM1通常存在于細胞內，但Flynn、Tzelepis及其同事發現，在惡性AML細胞中，NPM1出現在細胞表面。
“與健康細胞相比，白血病細胞的細胞表面NPM1的數量高出十倍以上，”弗林說。“它在我們觀察的幾乎每個患者的細胞中都非常強烈地表達。癌癥和健康血液干細胞之間的差異超過100倍；正常的造血干細胞表面幾乎沒有NPM1?！?/div>
圖2 全長NPM1與其他RNA結合蛋白在細胞表面形成納米簇
因為NPM1是一種表面標記物，所以用簡單的方法就可以很容易地檢測到，并且可以提供一種監測患者的方法。但NPM1位于細胞表面的真正好處在于，它可以很容易地被廣泛使用的藥物（如抗體）靶向。
使用靶向NPM1的單克隆抗體，研究人員在多種AML體內模型中發現了強大的抗腫瘤活性，而非癌性血細胞和干細胞則幸免。在四種不同的白血病小鼠模型中，抗體中和AML并延長生存期，沒有明顯的毒性。
最令人興奮的是，抗體有效地靶向骨髓樣本和小鼠模型中的白血病干細胞。弗林說：“這是至關重要的，因為少數白血病干細胞可以使癌癥再生，即使它看起來已經被根除了。”
圖2 全長NPM1與其他RNA結合蛋白在細胞表面形成納米簇
其他癌癥呢？
靶向NPM1的潛在益處可能擴展到其他癌癥。該團隊測試了47個人類和小鼠實體瘤模型，發現大多數細胞表面都有不同程度的NPM1。小鼠實驗表明，靶向細胞表面NPM1的單克隆抗體可能對某些實體腫瘤有效，包括前列腺癌和結直腸癌。
弗林實驗室的醫學博士本森·喬治（Benson George）是這篇新論文的第一作者之一，他說：“尋找對惡性腫瘤特異性的細胞表面靶點，但對健康組織卻沒有影響，這是免疫腫瘤學長期追求的目標?！薄霸S多癌癥缺乏已知的分子手柄，可以安全地利用這些手柄向免疫系統發出攻擊信號。結腸直腸癌就是一個很好的例子，它的發病率正在上升?！?/div>圖1 通過靶向細胞表面RNA結合蛋白治療急性髓系白血病模型
劍橋（英國）干細胞研究所的合作者Konstantinos Tzelepis說：“新型癌癥療法的發展在很大程度上取決于新的癌癥生物學的發現?！薄拔液芨吲d我們的合作發現了一種有前途的生物技術方法，可以針對未滿足醫療需求的癌癥。我們的目標是更好地理解并加速將這些新抗原轉化為新的有效治療方法?！?/div>
在未來的工作中，研究小組計劃研究為什么細胞會將NPM1帶到表面，并探索glycoRNA和rna結合蛋白簇是否含有其他與癌癥相關的靶向分子。
“我們假設將NPM1帶到細胞表面在某種程度上對腫瘤有益，這確實是一類新的腫瘤抗原。”
參考資料
[1] Treatment of acute myeloid leukemia models by targeting a cell surface RNA-binding protein
摘要：在急性髓性白血?。ˋML）細胞表面發現了一種易于藥物治療的靶點——在多個體內模型中，單克隆抗體抑制了白血病，沒有明顯的副作用。
2021年，由Ryan Flynn醫學博士和他的導師、諾貝爾獎得主Carolyn Bertozzi博士領導的研究，揭開了生物學的新篇章，描繪了細胞表面上一種新的參與者：glycoRNAs。最近在《細胞》雜志上，Flynn和他的同事們擴展了這一發現，他們發現糖RNA在細胞表面與RNA結合蛋白形成高度組織化的簇。這些簇似乎調節細胞與環境之間的通訊。
現在，在《自然生物技術》雜志上，弗林在波士頓兒童醫院和丹娜-法伯/波士頓兒童癌癥和血液疾病中心的干細胞項目團隊展示了這種新發現的生物學的第一個應用：對抗癌癥。
圖1 通過靶向細胞表面RNA結合蛋白治療急性髓系白血病模型由Konstantinos Tzelepis博士和Maria Eleftheriou博士領導的劍橋（英國）干細胞研究所的合作者表明，細胞表面的一種rna結合蛋白NPM1可能是治療急性髓性白血?。ˋML）和實體腫瘤的有效選擇性靶點。
靶向NPM1蛋白
AML是一種快速進展的血癌，由于其許多驅動途徑對非癌細胞（包括血液干細胞）也是必需的，因此很難靶向治療。弗林說：“這種疾病可能對現有的藥物不敏感，或者患者可能太虛弱而無法接受傳統的治療，因為毒性太高。”
他和他的同事將注意力集中在NPM1上，因為NPM1基因的突變與成人AML密切相關——大約60%的病例不是由染色體異常引起的。雖然NPM1通常存在于細胞內，但Flynn、Tzelepis及其同事發現，在惡性AML細胞中，NPM1出現在細胞表面。
“與健康細胞相比，白血病細胞的細胞表面NPM1的數量高出十倍以上，”弗林說。“它在我們觀察的幾乎每個患者的細胞中都非常強烈地表達。癌癥和健康血液干細胞之間的差異超過100倍；正常的造血干細胞表面幾乎沒有NPM1。”
因為NPM1是一種表面標記物，所以用簡單的方法就可以很容易地檢測到，并且可以提供一種監測患者的方法。但NPM1位于細胞表面的真正好處在于，它可以很容易地被廣泛使用的藥物（如抗體）靶向。
使用靶向NPM1的單克隆抗體，研究人員在多種AML體內模型中發現了強大的抗腫瘤活性，而非癌性血細胞和干細胞則幸免。在四種不同的白血病小鼠模型中，抗體中和AML并延長生存期，沒有明顯的毒性。
最令人興奮的是，抗體有效地靶向骨髓樣本和小鼠模型中的白血病干細胞。弗林說：“這是至關重要的，因為少數白血病干細胞可以使癌癥再生，即使它看起來已經被根除了?！?/div>
圖2 全長NPM1與其他RNA結合蛋白在細胞表面形成納米簇
圖2 全長NPM1與其他RNA結合蛋白在細胞表面形成納米簇
其他癌癥呢？
靶向NPM1的潛在益處可能擴展到其他癌癥。該團隊測試了47個人類和小鼠實體瘤模型，發現大多數細胞表面都有不同程度的NPM1。小鼠實驗表明，靶向細胞表面NPM1的單克隆抗體可能對某些實體腫瘤有效，包括前列腺癌和結直腸癌。
弗林實驗室的醫學博士本森·喬治（Benson George）是這篇新論文的第一作者之一，他說：“尋找對惡性腫瘤特異性的細胞表面靶點，但對健康組織卻沒有影響，這是免疫腫瘤學長期追求的目標?！薄霸S多癌癥缺乏已知的分子手柄，可以安全地利用這些手柄向免疫系統發出攻擊信號。結腸直腸癌就是一個很好的例子，它的發病率正在上升?！?/div>
劍橋（英國）干細胞研究所的合作者Konstantinos Tzelepis說：“新型癌癥療法的發展在很大程度上取決于新的癌癥生物學的發現?！薄拔液芨吲d我們的合作發現了一種有前途的生物技術方法，可以針對未滿足醫療需求的癌癥。我們的目標是更好地理解并加速將這些新抗原轉化為新的有效治療方法?！?/div>
在未來的工作中，研究小組計劃研究為什么細胞會將NPM1帶到表面，并探索glycoRNA和rna結合蛋白簇是否含有其他與癌癥相關的靶向分子。
“我們假設將NPM1帶到細胞表面在某種程度上對腫瘤有益，這確實是一類新的腫瘤抗原?！?/div>
參考資料
[1] Treatment of acute myeloid leukemia models by targeting a cell surface RNA-binding protein
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