摘要：研究人員發現通過凝縮蛋白擠出重疊環及自排斥形成，為理解遺傳信息傳遞提供依據。
在細胞分裂的微觀世界里，遺傳信息的準確傳遞至關重要，而這一過程與有絲分裂中染色體的變化密切相關。當細胞準備分裂時，染色體需要從松散的狀態轉變為緊湊、有序的桿狀結構，這一轉變如同精密的分子舞蹈，確保遺傳物質能夠精確地分配到子細胞中。然而，長期以來，科學家們一直困惑于基因組 DNA 究竟是如何在有絲分裂期間折疊，形成這種特征性桿狀染色體的，這一問題就像隱藏在細胞深處的神秘密碼，等待被破解。
為了揭開這個謎團，歐洲分子生物學實驗室（European Molecular Biology Laboratory）的研究人員踏上了探索之旅。他們深知，解答這個問題對于深入理解細胞分裂的基本過程、遺傳信息的傳遞機制以及相關疾病的發生發展至關重要。經過不懈努力，他們的研究成果發表在頂尖學術期刊《Cell》上，為該領域帶來了新的曙光。
圖1 納米級DNA示蹤揭示有絲分裂染色體自組織機制在研究過程中，研究人員主要運用了納米級 DNA 追蹤技術（LoopTrace）和聚合物模擬這兩種關鍵技術。通過設計針對特定染色體區域的 FISH 探針庫，他們能夠在單個分裂細胞中對基因組 DNA 進行多尺度追蹤；同時，借助聚合物模擬，他們基于實驗數據構建模型，探究染色體結構的形成機制。
研究人員首先進行了從間期到中期的多尺度 DNA 追蹤。他們選擇了人類染色體 2 和 14 作為研究對象，設計了不同分辨率的 FISH 探針庫，對整個染色體、亞染色體區域進行追蹤。結果發現，在有絲分裂過程中，染色體的結構發生了顯著變化。間期時，染色體呈現出典型的橢球形區域，DNA 環結構與已知的拓撲相關結構域（TADs）相符；進入有絲分裂后，小環簇消失，取而代之的是可變位置且越來越多的回折 DNA 環，染色體逐漸個體化，最終在中期形成緊湊的桿狀結構。通過對大量有絲分裂階段單細胞的 3D 追蹤數據進行分析，研究人員還發現，有絲分裂染色體的環數量和大小從前期開始顯著增加，隨后環的嵌套現象增多，這與凝縮蛋白 I 的結合時間相吻合，同時伴隨著回轉半徑的減小，表明環尺度的壓縮主要發生在前中期。
接著，研究人員對有絲分裂染色體的縮放特征進行研究。通過繪制不同基因組尺度下染色體 DNA 的成對歐幾里得距離與基因組距離的關系圖，他們發現有絲分裂染色體在 200kb 至 1Mb 尺度上表現出更高的壓縮程度和更低的縮放指數，并且在 6 - 8Mb 處出現特征性的縮放 “低谷”，這表明染色質在該尺度下發生了更多的回折。這種縮放 “低谷” 在前期和中期尤為明顯，且在全染色體尺度上也存在，是一種普遍的結構特征。
圖2 從間期到中期的多尺度DNA追蹤
隨后，研究人員探究了凝縮蛋白對有絲分裂染色體結構的影響。他們通過耗盡 HeLa Kyoto 細胞中的凝縮蛋白亞基 SMC4，發現凝縮蛋白的缺失導致單個有絲分裂環及其嵌套現象顯著減少，染色體的特征性 6 - 8Mb 縮放 “低谷” 消失，染色體的整體壓縮程度也受到影響，不再呈現典型的桿狀結構。這表明凝縮蛋白對于有絲分裂染色體的結構形成至關重要。
為了進一步理解有絲分裂染色體的形成機制，研究人員構建了聚合物模型。他們基于實驗數據，模擬了凝縮蛋白驅動的環擠出過程。結果發現，該模型能夠很好地擬合實驗數據，表明凝縮蛋白驅動的環擠出足以產生實驗觀察到的有絲分裂染色體折疊和整體形狀。模擬還顯示，凝縮蛋白 II 能夠擠出平均 6 - 8Mb 的重疊環，這些環的大小和重疊性質直接解釋了觀察到的縮放最小值；而凝縮蛋白 I 則導致小環嵌套在大環內，增加了 DNA 密度和環的自排斥，從而使染色體桿狀結構更加穩定。此外，模型還預測了凝縮蛋白 I 和 II 在染色體中的定位，與之前的實驗結果相符。
最后，研究人員研究了染色質修飾對染色體結構的影響。他們以組蛋白去乙酰化酶抑制劑曲古抑菌素 A（TSA）處理細胞，模擬染色質修飾的變化。實驗結果表明，TSA 處理導致染色質整體解壓縮，但凝縮蛋白驅動的結構特征如環的豐度、大小和嵌套等并未改變，特征性的縮放 “低谷” 依然存在。這說明染色質修飾主要影響染色體的整體壓縮程度，而不影響凝縮蛋白驅動的環組織。
綜上所述，該研究通過納米級 DNA 追蹤技術和聚合物模擬，揭示了有絲分裂染色體的自組織機制。研究表明，凝縮蛋白驅動的環擠出和 DNA 的自排斥相互作用，是有絲分裂染色體形成特征性桿狀結構的關鍵。這一研究成果為深入理解細胞分裂過程中遺傳信息的傳遞提供了重要依據，也為相關疾病的研究提供了新的視角。未來，研究人員將繼續探索在不同細胞類型和生理條件下，這一機制的普遍性和變化規律，進一步完善對有絲分裂染色體結構和功能的認識。
參考資料
[1] Nanoscale DNA tracing reveals the self-organization mechanism of mitotic chromosomes
摘要：研究人員發現通過凝縮蛋白擠出重疊環及自排斥形成，為理解遺傳信息傳遞提供依據。
在細胞分裂的微觀世界里，遺傳信息的準確傳遞至關重要，而這一過程與有絲分裂中染色體的變化密切相關。當細胞準備分裂時，染色體需要從松散的狀態轉變為緊湊、有序的桿狀結構，這一轉變如同精密的分子舞蹈，確保遺傳物質能夠精確地分配到子細胞中。然而，長期以來，科學家們一直困惑于基因組 DNA 究竟是如何在有絲分裂期間折疊，形成這種特征性桿狀染色體的，這一問題就像隱藏在細胞深處的神秘密碼，等待被破解。
為了揭開這個謎團，歐洲分子生物學實驗室（European Molecular Biology Laboratory）的研究人員踏上了探索之旅。他們深知，解答這個問題對于深入理解細胞分裂的基本過程、遺傳信息的傳遞機制以及相關疾病的發生發展至關重要。經過不懈努力，他們的研究成果發表在頂尖學術期刊《Cell》上，為該領域帶來了新的曙光。
圖1 納米級DNA示蹤揭示有絲分裂染色體自組織機制在研究過程中，研究人員主要運用了納米級 DNA 追蹤技術（LoopTrace）和聚合物模擬這兩種關鍵技術。通過設計針對特定染色體區域的 FISH 探針庫，他們能夠在單個分裂細胞中對基因組 DNA 進行多尺度追蹤；同時，借助聚合物模擬，他們基于實驗數據構建模型，探究染色體結構的形成機制。
研究人員首先進行了從間期到中期的多尺度 DNA 追蹤。他們選擇了人類染色體 2 和 14 作為研究對象，設計了不同分辨率的 FISH 探針庫，對整個染色體、亞染色體區域進行追蹤。結果發現，在有絲分裂過程中，染色體的結構發生了顯著變化。間期時，染色體呈現出典型的橢球形區域，DNA 環結構與已知的拓撲相關結構域（TADs）相符；進入有絲分裂后，小環簇消失，取而代之的是可變位置且越來越多的回折 DNA 環，染色體逐漸個體化，最終在中期形成緊湊的桿狀結構。通過對大量有絲分裂階段單細胞的 3D 追蹤數據進行分析，研究人員還發現，有絲分裂染色體的環數量和大小從前期開始顯著增加，隨后環的嵌套現象增多，這與凝縮蛋白 I 的結合時間相吻合，同時伴隨著回轉半徑的減小，表明環尺度的壓縮主要發生在前中期。
接著，研究人員對有絲分裂染色體的縮放特征進行研究。通過繪制不同基因組尺度下染色體 DNA 的成對歐幾里得距離與基因組距離的關系圖，他們發現有絲分裂染色體在 200kb 至 1Mb 尺度上表現出更高的壓縮程度和更低的縮放指數，并且在 6 - 8Mb 處出現特征性的縮放 “低谷”，這表明染色質在該尺度下發生了更多的回折。這種縮放 “低谷” 在前期和中期尤為明顯，且在全染色體尺度上也存在，是一種普遍的結構特征。
圖2 從間期到中期的多尺度DNA追蹤
隨后，研究人員探究了凝縮蛋白對有絲分裂染色體結構的影響。他們通過耗盡 HeLa Kyoto 細胞中的凝縮蛋白亞基 SMC4，發現凝縮蛋白的缺失導致單個有絲分裂環及其嵌套現象顯著減少，染色體的特征性 6 - 8Mb 縮放 “低谷” 消失，染色體的整體壓縮程度也受到影響，不再呈現典型的桿狀結構。這表明凝縮蛋白對于有絲分裂染色體的結構形成至關重要。
為了進一步理解有絲分裂染色體的形成機制，研究人員構建了聚合物模型。他們基于實驗數據，模擬了凝縮蛋白驅動的環擠出過程。結果發現，該模型能夠很好地擬合實驗數據，表明凝縮蛋白驅動的環擠出足以產生實驗觀察到的有絲分裂染色體折疊和整體形狀。模擬還顯示，凝縮蛋白 II 能夠擠出平均 6 - 8Mb 的重疊環，這些環的大小和重疊性質直接解釋了觀察到的縮放最小值；而凝縮蛋白 I 則導致小環嵌套在大環內，增加了 DNA 密度和環的自排斥，從而使染色體桿狀結構更加穩定。此外，模型還預測了凝縮蛋白 I 和 II 在染色體中的定位，與之前的實驗結果相符。
最后，研究人員研究了染色質修飾對染色體結構的影響。他們以組蛋白去乙酰化酶抑制劑曲古抑菌素 A（TSA）處理細胞，模擬染色質修飾的變化。實驗結果表明，TSA 處理導致染色質整體解壓縮，但凝縮蛋白驅動的結構特征如環的豐度、大小和嵌套等并未改變，特征性的縮放 “低谷” 依然存在。這說明染色質修飾主要影響染色體的整體壓縮程度，而不影響凝縮蛋白驅動的環組織。
綜上所述，該研究通過納米級 DNA 追蹤技術和聚合物模擬，揭示了有絲分裂染色體的自組織機制。研究表明，凝縮蛋白驅動的環擠出和 DNA 的自排斥相互作用，是有絲分裂染色體形成特征性桿狀結構的關鍵。這一研究成果為深入理解細胞分裂過程中遺傳信息的傳遞提供了重要依據，也為相關疾病的研究提供了新的視角。未來，研究人員將繼續探索在不同細胞類型和生理條件下，這一機制的普遍性和變化規律，進一步完善對有絲分裂染色體結構和功能的認識。
參考資料
[1] Nanoscale DNA tracing reveals the self-organization mechanism of mitotic chromosomes
