摘要：疫苗產(chǎn)生持久、高親和力抗體的能力取決于一種微妙的平衡。
疫苗產(chǎn)生持久、高親和力抗體的能力取決于一種微妙的平衡。當(dāng)接觸到疫苗或病原體時(shí)，B細(xì)胞會(huì)競(jìng)相完善它們的防御機(jī)制，通過(guò)快速突變來(lái)生成最有效的抗體。但每一次突變過(guò)程都像是擲骰子——雖然每次突變都有可能提高抗體的親和力，但更常見(jiàn)的情況是，突變會(huì)降低甚至破壞抗體的功能。那么，高親和力的B細(xì)胞是如何戰(zhàn)勝這種概率的呢？
新的研究表明，B細(xì)胞通過(guò)戰(zhàn)略性地“儲(chǔ)存”成功的突變來(lái)避免冒險(xiǎn)失去好的突變。正如《Nature》所描述的那樣，成功的高親和力B細(xì)胞可以在特殊的條件下增殖，從而降低突變的風(fēng)險(xiǎn)。在實(shí)驗(yàn)室中捕捉這一機(jī)制可能會(huì)導(dǎo)致臨床中更有效的疫苗策略。
圖1 受調(diào)控的體細(xì)胞高頻突變促進(jìn)抗體親和力成熟
“我們的研究表明，高親和力B細(xì)胞可以通過(guò)克隆自身而不是繼續(xù)突變來(lái)儲(chǔ)存真正有利的突變。也許我們很快就能根據(jù)需要調(diào)整疫苗，使其傾向于突變或克隆。”Julia Merkenschlager說(shuō)，她是第一作者，也是Michel C. Nussenzweig分子免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室的訪問(wèn)助理教授，該實(shí)驗(yàn)室位于洛克菲勒大學(xué)，并且她是哈佛醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系的成員。
進(jìn)化的弊端
疫苗和感染都會(huì)導(dǎo)致生發(fā)中心的形成，生發(fā)中心是B細(xì)胞突變和成熟的特殊免疫結(jié)構(gòu)。生發(fā)中心會(huì)在原本普通的B細(xì)胞群體中快速引入突變。但由于突變是隨機(jī)的，B細(xì)胞獲得無(wú)價(jià)值或有害突變的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于它們獲得增強(qiáng)抗原親和力突變的概率。
因此，高親和力B細(xì)胞譜系應(yīng)該經(jīng)常退化。然而，研究表明，生發(fā)中心以驚人的效率產(chǎn)生高親和力抗體。現(xiàn)有的模型不太可能地暗示，B細(xì)胞本質(zhì)上一次又一次地贏得彩票，即使在下一張彩票上冒險(xiǎn)失去一切。“如果我們想象抗體隨著時(shí)間的推移通過(guò)類似達(dá)爾文進(jìn)化的過(guò)程變得更好，那么也應(yīng)該有負(fù)面后果，”Merkenschlager說(shuō)，“但這些數(shù)學(xué)計(jì)算并不成立。”
賭博不應(yīng)該如此一致地獲得回報(bào)。除非游戲被操縱了。研究團(tuán)隊(duì)?wèi)岩稍撓到y(tǒng)有一個(gè)保護(hù)機(jī)制——某種方式讓高親和力B細(xì)胞暫停突變并保留它們的最佳特征。問(wèn)題是這個(gè)保護(hù)機(jī)制是如何工作的。
在疫苗開(kāi)發(fā)中，能夠根據(jù)特定病原體定制身體的免疫反應(yīng)將是一個(gè)改變游戲規(guī)則的突破。如果科學(xué)家能夠弄清楚免疫系統(tǒng)是如何從隨機(jī)產(chǎn)生抗體轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定其最佳抗體的，那么這種知識(shí)就可以被用來(lái)制造疫苗，延長(zhǎng)“賭博”階段——反復(fù)突變以生成針對(duì)困難目標(biāo)（如HIV）的高度進(jìn)化的抗體，或者加速進(jìn)入“儲(chǔ)存”階段以保留有效的抗體。
圖2 基于主體的GC反應(yīng)模型
不同的策略，不同的結(jié)果
研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序繪制B細(xì)胞譜系，以確定不同B細(xì)胞群體是否實(shí)際上在突變。他們很快發(fā)現(xiàn)，高親和力B細(xì)胞不知何故分裂得更多，但每次分裂突變得更少。
流式細(xì)胞術(shù)隨后揭示，高親和力B細(xì)胞中一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的水平升高，表明T細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的幫助比平時(shí)更多。這種額外的支持使高親和力B細(xì)胞能夠快速通過(guò)細(xì)胞周期，并減少在G0/G1階段（超突變發(fā)生的地方）花費(fèi)的時(shí)間。與此同時(shí)，尚未贏得“大獎(jiǎng)”的B細(xì)胞繼續(xù)在延長(zhǎng)的G0/G1階段中“擲骰子”，并獲得T細(xì)胞的基礎(chǔ)支持。
這些發(fā)現(xiàn)通過(guò)涉及模型抗原以及SARS-CoV-2刺突蛋白的受體結(jié)合域暴露的小鼠免疫研究得到了證實(shí)。
“我們了解到有兩種機(jī)制：多樣化和克隆，”Merkenschlager說(shuō)，“較弱的B細(xì)胞可以通過(guò)延長(zhǎng)的超突變進(jìn)行多樣化。高親和力的B細(xì)胞可以克隆，復(fù)制這些特征，以便它們可以無(wú)懼有害突變地增殖。”
這兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能對(duì)疫苗設(shè)計(jì)具有重要意義。例如，針對(duì)HIV的廣泛中和抗體需要大量的超突變才有希望抓住這種不斷突變并隱藏關(guān)鍵靶點(diǎn)的病毒，這些靶點(diǎn)被一層糖衣包裹。理想的HIV疫苗因此會(huì)在允許克隆擴(kuò)增之前延長(zhǎng)突變階段，確保只有具有最精細(xì)抗體的B細(xì)胞能夠勝出——這是一種迄今為止一直難以實(shí)現(xiàn)的策略。但首先，研究團(tuán)隊(duì)將專注于在人類中驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并確定疫苗佐劑或其他策略是否可以改變賭博和儲(chǔ)存之間的平衡。
“現(xiàn)在我們已經(jīng)知道如何控制細(xì)胞將儲(chǔ)存什么與將冒險(xiǎn)什么，我們可以開(kāi)始考慮如何設(shè)計(jì)一種更有效的HIV疫苗，”Merkenschlager說(shuō)。
參考資料
[1] Regulated somatic hypermutation enhances antibody affinity maturation
摘要：疫苗產(chǎn)生持久、高親和力抗體的能力取決于一種微妙的平衡。
疫苗產(chǎn)生持久、高親和力抗體的能力取決于一種微妙的平衡。當(dāng)接觸到疫苗或病原體時(shí)，B細(xì)胞會(huì)競(jìng)相完善它們的防御機(jī)制，通過(guò)快速突變來(lái)生成最有效的抗體。但每一次突變過(guò)程都像是擲骰子——雖然每次突變都有可能提高抗體的親和力，但更常見(jiàn)的情況是，突變會(huì)降低甚至破壞抗體的功能。那么，高親和力的B細(xì)胞是如何戰(zhàn)勝這種概率的呢？
新的研究表明，B細(xì)胞通過(guò)戰(zhàn)略性地“儲(chǔ)存”成功的突變來(lái)避免冒險(xiǎn)失去好的突變。正如《Nature》所描述的那樣，成功的高親和力B細(xì)胞可以在特殊的條件下增殖，從而降低突變的風(fēng)險(xiǎn)。在實(shí)驗(yàn)室中捕捉這一機(jī)制可能會(huì)導(dǎo)致臨床中更有效的疫苗策略。
圖1 受調(diào)控的體細(xì)胞高頻突變促進(jìn)抗體親和力成熟
“我們的研究表明，高親和力B細(xì)胞可以通過(guò)克隆自身而不是繼續(xù)突變來(lái)儲(chǔ)存真正有利的突變。也許我們很快就能根據(jù)需要調(diào)整疫苗，使其傾向于突變或克隆。”Julia Merkenschlager說(shuō)，她是第一作者，也是Michel C. Nussenzweig分子免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室的訪問(wèn)助理教授，該實(shí)驗(yàn)室位于洛克菲勒大學(xué)，并且她是哈佛醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系的成員。
進(jìn)化的弊端
疫苗和感染都會(huì)導(dǎo)致生發(fā)中心的形成，生發(fā)中心是B細(xì)胞突變和成熟的特殊免疫結(jié)構(gòu)。生發(fā)中心會(huì)在原本普通的B細(xì)胞群體中快速引入突變。但由于突變是隨機(jī)的，B細(xì)胞獲得無(wú)價(jià)值或有害突變的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于它們獲得增強(qiáng)抗原親和力突變的概率。
因此，高親和力B細(xì)胞譜系應(yīng)該經(jīng)常退化。然而，研究表明，生發(fā)中心以驚人的效率產(chǎn)生高親和力抗體。現(xiàn)有的模型不太可能地暗示，B細(xì)胞本質(zhì)上一次又一次地贏得彩票，即使在下一張彩票上冒險(xiǎn)失去一切。“如果我們想象抗體隨著時(shí)間的推移通過(guò)類似達(dá)爾文進(jìn)化的過(guò)程變得更好，那么也應(yīng)該有負(fù)面后果，”Merkenschlager說(shuō)，“但這些數(shù)學(xué)計(jì)算并不成立。”
賭博不應(yīng)該如此一致地獲得回報(bào)。除非游戲被操縱了。研究團(tuán)隊(duì)?wèi)岩稍撓到y(tǒng)有一個(gè)保護(hù)機(jī)制——某種方式讓高親和力B細(xì)胞暫停突變并保留它們的最佳特征。問(wèn)題是這個(gè)保護(hù)機(jī)制是如何工作的。
在疫苗開(kāi)發(fā)中，能夠根據(jù)特定病原體定制身體的免疫反應(yīng)將是一個(gè)改變游戲規(guī)則的突破。如果科學(xué)家能夠弄清楚免疫系統(tǒng)是如何從隨機(jī)產(chǎn)生抗體轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定其最佳抗體的，那么這種知識(shí)就可以被用來(lái)制造疫苗，延長(zhǎng)“賭博”階段——反復(fù)突變以生成針對(duì)困難目標(biāo)（如HIV）的高度進(jìn)化的抗體，或者加速進(jìn)入“儲(chǔ)存”階段以保留有效的抗體。
圖2 基于主體的GC反應(yīng)模型
不同的策略，不同的結(jié)果
研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序繪制B細(xì)胞譜系，以確定不同B細(xì)胞群體是否實(shí)際上在突變。他們很快發(fā)現(xiàn)，高親和力B細(xì)胞不知何故分裂得更多，但每次分裂突變得更少。
流式細(xì)胞術(shù)隨后揭示，高親和力B細(xì)胞中一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的水平升高，表明T細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的幫助比平時(shí)更多。這種額外的支持使高親和力B細(xì)胞能夠快速通過(guò)細(xì)胞周期，并減少在G0/G1階段（超突變發(fā)生的地方）花費(fèi)的時(shí)間。與此同時(shí)，尚未贏得“大獎(jiǎng)”的B細(xì)胞繼續(xù)在延長(zhǎng)的G0/G1階段中“擲骰子”，并獲得T細(xì)胞的基礎(chǔ)支持。
這些發(fā)現(xiàn)通過(guò)涉及模型抗原以及SARS-CoV-2刺突蛋白的受體結(jié)合域暴露的小鼠免疫研究得到了證實(shí)。
“我們了解到有兩種機(jī)制：多樣化和克隆，”Merkenschlager說(shuō)，“較弱的B細(xì)胞可以通過(guò)延長(zhǎng)的超突變進(jìn)行多樣化。高親和力的B細(xì)胞可以克隆，復(fù)制這些特征，以便它們可以無(wú)懼有害突變地增殖。”
這兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能對(duì)疫苗設(shè)計(jì)具有重要意義。例如，針對(duì)HIV的廣泛中和抗體需要大量的超突變才有希望抓住這種不斷突變并隱藏關(guān)鍵靶點(diǎn)的病毒，這些靶點(diǎn)被一層糖衣包裹。理想的HIV疫苗因此會(huì)在允許克隆擴(kuò)增之前延長(zhǎng)突變階段，確保只有具有最精細(xì)抗體的B細(xì)胞能夠勝出——這是一種迄今為止一直難以實(shí)現(xiàn)的策略。但首先，研究團(tuán)隊(duì)將專注于在人類中驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并確定疫苗佐劑或其他策略是否可以改變賭博和儲(chǔ)存之間的平衡。
“現(xiàn)在我們已經(jīng)知道如何控制細(xì)胞將儲(chǔ)存什么與將冒險(xiǎn)什么，我們可以開(kāi)始考慮如何設(shè)計(jì)一種更有效的HIV疫苗，”Merkenschlager說(shuō)。
參考資料
[1] Regulated somatic hypermutation enhances antibody affinity maturation
