《Nature》脂肪肝為什么會導致肝癌？

市場動態(tài) | 2025-01-06

摘要：科學家們對肝癌的發(fā)展有了新的了解。

加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的科學家們對肝癌的發(fā)展有了新的了解，肝癌是世界上第六大最常見的癌癥，也是第四大癌癥死亡原因。這項發(fā)表在《Nature》雜志上的研究揭示了細胞代謝和DNA損傷之間復雜的相互作用，這種相互作用推動了脂肪肝疾病向癌癥的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)為預防和治療肝癌提供了新的途徑，并對我們了解癌癥的起源和飲食對我們DNA的影響具有重要意義。

肝癌的最常見形式肝細胞癌（HCC）的發(fā)病率在過去二十年中增長了25-30%，其中大部分增長歸因于脂肪肝疾病的急劇增加，目前影響了25%的美國成年人。大約20%的脂肪肝患者有一種嚴重的疾病，稱為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），這大大增加了發(fā)生HCC的風險。然而，MASH如何轉變?yōu)楦伟┥胁磺宄?/div>

圖1 FBP1控制衰老的脂肪性肝炎肝細胞的肝癌演變

加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院藥學系特聘教授Michael Karin博士說：“從脂肪肝到MASH再到肝癌是非常常見的情況，其后果可能是致命的。當你患有MASH時，你要么最終會破壞你的肝臟，然后你需要一個新的肝臟，要么你會發(fā)展成經(jīng)常致命的肝癌，但我們仍然不知道在這個過程中亞細胞水平上發(fā)生了什么?！?/div>

研究人員將小鼠模型、人體組織標本和數(shù)據(jù)庫結合起來，證明了富含脂肪和糖的誘導飲食會導致肝細胞的DNA損傷，導致它們進入衰老狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，細胞仍然活著，代謝活躍，但不能再分裂。衰老是對各種細胞應激源的正常反應。在一個完美的世界里，衰老給了身體時間來修復損傷或消除受損細胞，以免它們被允許更廣泛地增殖并變成癌癥。

然而，正如研究人員發(fā)現(xiàn)的那樣，肝細胞（也稱為肝細胞）并不是這樣。在肝細胞中，一些受損細胞在這一過程中存活下來。

根據(jù)Karin的說法，這些細胞“就像定時炸彈，隨時可能再次開始增殖，最終變成癌細胞?！?/div>

“腫瘤DNA的全面基因組分析表明，它們起源于被MASH破壞的肝細胞，強調飲食誘導的DNA損傷與癌癥發(fā)展之間的直接聯(lián)系，”研究合著者、加州大學圣地亞哥分校細胞和分子醫(yī)學和生物工程副教授、加州大學圣地亞哥分校摩爾斯癌癥中心成員Ludmil Alexandrov博士補充道。

研究結果表明，開發(fā)新的藥物來預防或逆轉DNA損傷可能是預防肝癌的一種很有前途的治療方法，特別是對于患有MASH的人。

圖2 FBP1、ALDOB和TP53在人類HCC中下調

Karin說：“在未來的治療中有一些可能性，但探索這些想法需要更多的時間和研究。一種假設是，高脂肪飲食可能導致細胞用于構建和修復DNA的原材料失衡，我們可以使用藥物或營養(yǎng)化學物質來糾正這些失衡。另一個想法是開發(fā)新的抗氧化劑，比我們現(xiàn)在擁有的抗氧化劑更有效和更具體，使用這些抗氧化劑可以幫助阻止或逆轉首先導致DNA損傷的細胞壓力?！?/div>

除了開辟肝癌治療的新途徑外，這項研究還為衰老和癌癥之間的關系提供了新的見解。

Karin說：“我們知道，衰老增加了幾乎所有癌癥的風險，衰老與細胞衰老有關，但這帶來了一個悖論，因為衰老應該是預防癌癥的。這項研究有助于揭示細胞在經(jīng)歷衰老后重新進入細胞周期的潛在分子生物學，我們相信類似的機制可能在廣泛的癌癥中起作用。”

這些發(fā)現(xiàn)還有助于直接量化不良飲食對細胞代謝的有害影響，據(jù)Karin說，這可以用來幫助指導與脂肪肝有關的公共衛(wèi)生信息。

Karin說：“從長遠來看，不良的快餐飲食和吸煙一樣危險。人們需要明白，糟糕的飲食習慣不僅僅會改變一個人的外表。它們可以從根本上改變我們細胞的功能，直到它們的DNA?！?/div>