摘要：營(yíng)養(yǎng)偏好是否以及如何影響細(xì)胞身份一直是科學(xué)家們長(zhǎng)期以來(lái)的謎團(tuán)。
索爾克科學(xué)家建立細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)與身份之間的新聯(lián)系，稱針對(duì)營(yíng)養(yǎng)依賴性活動(dòng)可以改善免疫療法
早餐吃炒雞蛋還是吃蘋果可能不會(huì)決定你的一天。然而，對(duì)于你的細(xì)胞來(lái)說(shuō)，在相似的微觀營(yíng)養(yǎng)素之間做出選擇可能會(huì)決定它們的整個(gè)身份。營(yíng)養(yǎng)偏好是否以及如何影響細(xì)胞身份一直是科學(xué)家們長(zhǎng)期以來(lái)的謎團(tuán)——直到索爾克研究所的一組免疫學(xué)家揭示了營(yíng)養(yǎng)與細(xì)胞身份之間復(fù)雜關(guān)系的新框架。
圖1 營(yíng)養(yǎng)驅(qū)動(dòng)的組蛋白編碼決定了疲憊的CD8+T細(xì)胞命運(yùn)研究人員在探索不同種類的免疫細(xì)胞時(shí)找到了答案。免疫系統(tǒng)依靠專門的“效應(yīng)”T 細(xì)胞來(lái)抵抗病原體，但在 HIV 或癌癥等慢性感染中，這些細(xì)胞的持續(xù)激活會(huì)將它們變成無(wú)法繼續(xù)戰(zhàn)斗的“疲憊”T 細(xì)胞。在這項(xiàng)新研究中，索爾克科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，從醋酸鹽到檸檬酸鹽的營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)換在決定 T 細(xì)胞命運(yùn)方面起著關(guān)鍵作用，使它們從活躍的效應(yīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槠v細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了代謝變化如何影響 T 細(xì)胞身份，并為干預(yù)維持免疫功能開辟了途徑。
不同的營(yíng)養(yǎng)素可以改變細(xì)胞的基因表達(dá)、功能和特性，這一發(fā)現(xiàn)大大促進(jìn)了科學(xué)家對(duì)營(yíng)養(yǎng)與全身細(xì)胞健康之間關(guān)系的理解。還有可能開發(fā)出針對(duì)這些營(yíng)養(yǎng)依賴機(jī)制的新療法，以幫助 T 細(xì)胞保持活躍，并在對(duì)抗癌癥或 HIV 等慢性疾病時(shí)保持能量?jī)?yōu)化。
研究結(jié)果發(fā)表在《Science》。
“你知道有句俗語(yǔ)叫‘你吃什么就是什么’嗎？現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象在細(xì)胞中實(shí)際發(fā)揮作用的方式。” 這項(xiàng)研究的資深作者，也是索爾克 NOMIS 主席Susan Kaech說(shuō)。“這在兩個(gè)層面上確實(shí)令人興奮：從根本上講，我們的研究結(jié)果表明，細(xì)胞的功能與其營(yíng)養(yǎng)直接相關(guān)；從更具體的層面上講，這為 T 細(xì)胞如何出現(xiàn)功能障礙或衰竭以及我們可以采取哪些措施來(lái)預(yù)防這種情況提供了新的見解。”
新陳代謝是一個(gè)中心細(xì)胞過程，它處理 營(yíng)養(yǎng)素 成 代謝產(chǎn)物 和 能源營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)為所有細(xì)胞活動(dòng)提供資源，但它們必須先分解成稱為代謝物的較小分子。代謝物有許多用途，包括促進(jìn) 表觀遺傳調(diào)控這是一種改變細(xì)胞 DNA 形狀以改變不同基因可及性的過程。在特定時(shí)間，細(xì)胞中表達(dá)哪些基因?qū)Q定整個(gè)細(xì)胞的行為和身份。
研究團(tuán)隊(duì)想知道：這種代謝變化是否是導(dǎo)致效應(yīng) T 細(xì)胞變成耗竭 T 細(xì)胞的表觀遺傳變化的原因？營(yíng)養(yǎng)與耗竭 T 細(xì)胞分化之間是否存在聯(lián)系？乙酰輔酶 A 是最重要和最常見的代謝物之一，效應(yīng) T 細(xì)胞和耗竭 T 細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生乙酰輔酶 A，但有一個(gè)有趣的區(qū)別。耗竭 T 細(xì)胞傾向于使用一種名為 ACLY 的蛋白質(zhì)（利用檸檬酸）來(lái)制造乙酰輔酶 A，而不是使用一種名為 ACSS2 的蛋白質(zhì)（利用乙酸鹽）。
在耗竭的 T 細(xì)胞中，利用檸檬酸鹽的 ACLY 具有優(yōu)先活性，而在效應(yīng) T 細(xì)胞中，利用乙酸鹽的 ACSS2 具有優(yōu)先活性，這激起了研究小組的好奇心，促使他們從遺傳學(xué)角度研究這兩種 T 細(xì)胞亞型中這些代謝蛋白的產(chǎn)生。他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠和人類組織樣本中，ACSS2 基因表達(dá)在功能性 T 細(xì)胞中表達(dá)最高，但在耗竭的 T 細(xì)胞中則急劇降低。相比之下，ACLY 基因在效應(yīng) T 細(xì)胞和耗竭 T 細(xì)胞中的表達(dá)相似，在耗竭細(xì)胞中的表達(dá)略高。這表明 T 細(xì)胞需要表達(dá) ACSS2 來(lái)維持功能狀態(tài)，而耗竭會(huì)導(dǎo)致對(duì) ACLY 的依賴性增強(qiáng)。
圖2 Acss2和Acly在慢性感染和腫瘤CD8+T細(xì)胞中的表達(dá)模式
為了驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)，他們進(jìn)入 T 細(xì)胞并逐個(gè)刪除 ACLY 和 ACSS2 基因——發(fā)現(xiàn) ACLY 的缺失會(huì)增強(qiáng)抗腫瘤 T 細(xì)胞活性，而 ACSS2 的缺失則會(huì)產(chǎn)生相反的效果并降低 T 細(xì)胞功效。看到 ACLY 和 ACSS2 表達(dá)的這些差異，引發(fā)了一系列疑問：這些蛋白質(zhì)衍生的下游乙酰輔酶 A 是否可能決定了耗竭 T 細(xì)胞的形成。
“我們震驚又興奮地發(fā)現(xiàn)，我們細(xì)胞所使用的營(yíng)養(yǎng)類型改變了它們的基因表達(dá)和身份，這意味著我們有一個(gè)全新的依賴營(yíng)養(yǎng)的過程，可以通過治療方法來(lái)更好地對(duì)抗慢性疾病，”這項(xiàng)研究的第一作者、Kaech 實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員 Shixin Ma 說(shuō)。
疲憊的 T 細(xì)胞無(wú)法利用 ACSS2，而是嚴(yán)重依賴 ACLY，迫使它們使用更多的檸檬酸鹽和更少的乙酸鹽來(lái)生成乙酰輔酶 A，盡管這兩種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的可用性相同。經(jīng)過仔細(xì)檢查，研究人員注意到，兩個(gè)截然不同的乙酰輔酶 A 池堆積在細(xì)胞核（細(xì)胞 DNA 存儲(chǔ)的地方）的不同位置，這取決于它是通過 ACSS2 從乙酸鹽中衍生，還是通過 ACLY 從檸檬酸鹽中衍生。然后，每個(gè)營(yíng)養(yǎng)特異性池都與獨(dú)特的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶相關(guān)聯(lián)，這些蛋白質(zhì)可以重塑 DNA，并影響哪些基因表達(dá)以改變細(xì)胞行為和身份。
在一種多米諾骨牌效應(yīng)中，原始營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)最終決定了 T 細(xì)胞的命運(yùn) ： (1) 代謝酶 (ACSS2 或 ACLY) 決定所使用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，(2) 代謝酶決定乙酰輔酶 A 的位置，(3) 乙酰輔酶 A 的位置決定哪些基因修飾組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶被激活，(4) 這些組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶要么維持效應(yīng) T 細(xì)胞身份，要么促進(jìn)向衰竭 T 細(xì)胞身份轉(zhuǎn)變。
營(yíng)養(yǎng)和細(xì)胞身份之間的這種新聯(lián)系為 T 細(xì)胞身份的衰竭提供了新的解釋，進(jìn)而為未來(lái)的治療方法提供了大量新的目標(biāo)，可以使 T 細(xì)胞更長(zhǎng)時(shí)間地保持“開啟”狀態(tài)。
“確實(shí)，這是一個(gè)前所未有的激進(jìn)概念，”Kaech 說(shuō)。“我們清楚地看到了基于細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)偏好的細(xì)胞身份和功能的影響。這些發(fā)現(xiàn)的影響不僅僅在免疫療法和免疫學(xué)領(lǐng)域——身體里的每種細(xì)胞類型 利用這些代謝過程，所以我們可以從中找到許多其他的發(fā)現(xiàn)和治療創(chuàng)新。”
參考資料
[1] Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates
摘要：營(yíng)養(yǎng)偏好是否以及如何影響細(xì)胞身份一直是科學(xué)家們長(zhǎng)期以來(lái)的謎團(tuán)。
索爾克科學(xué)家建立細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)與身份之間的新聯(lián)系，稱針對(duì)營(yíng)養(yǎng)依賴性活動(dòng)可以改善免疫療法
早餐吃炒雞蛋還是吃蘋果可能不會(huì)決定你的一天。然而，對(duì)于你的細(xì)胞來(lái)說(shuō)，在相似的微觀營(yíng)養(yǎng)素之間做出選擇可能會(huì)決定它們的整個(gè)身份。營(yíng)養(yǎng)偏好是否以及如何影響細(xì)胞身份一直是科學(xué)家們長(zhǎng)期以來(lái)的謎團(tuán)——直到索爾克研究所的一組免疫學(xué)家揭示了營(yíng)養(yǎng)與細(xì)胞身份之間復(fù)雜關(guān)系的新框架。
圖1 營(yíng)養(yǎng)驅(qū)動(dòng)的組蛋白編碼決定了疲憊的CD8+T細(xì)胞命運(yùn)研究人員在探索不同種類的免疫細(xì)胞時(shí)找到了答案。免疫系統(tǒng)依靠專門的“效應(yīng)”T 細(xì)胞來(lái)抵抗病原體，但在 HIV 或癌癥等慢性感染中，這些細(xì)胞的持續(xù)激活會(huì)將它們變成無(wú)法繼續(xù)戰(zhàn)斗的“疲憊”T 細(xì)胞。在這項(xiàng)新研究中，索爾克科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，從醋酸鹽到檸檬酸鹽的營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)換在決定 T 細(xì)胞命運(yùn)方面起著關(guān)鍵作用，使它們從活躍的效應(yīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槠v細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了代謝變化如何影響 T 細(xì)胞身份，并為干預(yù)維持免疫功能開辟了途徑。
不同的營(yíng)養(yǎng)素可以改變細(xì)胞的基因表達(dá)、功能和特性，這一發(fā)現(xiàn)大大促進(jìn)了科學(xué)家對(duì)營(yíng)養(yǎng)與全身細(xì)胞健康之間關(guān)系的理解。還有可能開發(fā)出針對(duì)這些營(yíng)養(yǎng)依賴機(jī)制的新療法，以幫助 T 細(xì)胞保持活躍，并在對(duì)抗癌癥或 HIV 等慢性疾病時(shí)保持能量?jī)?yōu)化。
研究結(jié)果發(fā)表在《Science》。
“你知道有句俗語(yǔ)叫‘你吃什么就是什么’嗎？現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象在細(xì)胞中實(shí)際發(fā)揮作用的方式。” 這項(xiàng)研究的資深作者，也是索爾克 NOMIS 主席Susan Kaech說(shuō)。“這在兩個(gè)層面上確實(shí)令人興奮：從根本上講，我們的研究結(jié)果表明，細(xì)胞的功能與其營(yíng)養(yǎng)直接相關(guān)；從更具體的層面上講，這為 T 細(xì)胞如何出現(xiàn)功能障礙或衰竭以及我們可以采取哪些措施來(lái)預(yù)防這種情況提供了新的見解。”
新陳代謝是一個(gè)中心細(xì)胞過程，它處理 營(yíng)養(yǎng)素 成 代謝產(chǎn)物 和 能源營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)為所有細(xì)胞活動(dòng)提供資源，但它們必須先分解成稱為代謝物的較小分子。代謝物有許多用途，包括促進(jìn) 表觀遺傳調(diào)控這是一種改變細(xì)胞 DNA 形狀以改變不同基因可及性的過程。在特定時(shí)間，細(xì)胞中表達(dá)哪些基因?qū)Q定整個(gè)細(xì)胞的行為和身份。
研究團(tuán)隊(duì)想知道：這種代謝變化是否是導(dǎo)致效應(yīng) T 細(xì)胞變成耗竭 T 細(xì)胞的表觀遺傳變化的原因？營(yíng)養(yǎng)與耗竭 T 細(xì)胞分化之間是否存在聯(lián)系？乙酰輔酶 A 是最重要和最常見的代謝物之一，效應(yīng) T 細(xì)胞和耗竭 T 細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生乙酰輔酶 A，但有一個(gè)有趣的區(qū)別。耗竭 T 細(xì)胞傾向于使用一種名為 ACLY 的蛋白質(zhì)（利用檸檬酸）來(lái)制造乙酰輔酶 A，而不是使用一種名為 ACSS2 的蛋白質(zhì)（利用乙酸鹽）。
在耗竭的 T 細(xì)胞中，利用檸檬酸鹽的 ACLY 具有優(yōu)先活性，而在效應(yīng) T 細(xì)胞中，利用乙酸鹽的 ACSS2 具有優(yōu)先活性，這激起了研究小組的好奇心，促使他們從遺傳學(xué)角度研究這兩種 T 細(xì)胞亞型中這些代謝蛋白的產(chǎn)生。他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠和人類組織樣本中，ACSS2 基因表達(dá)在功能性 T 細(xì)胞中表達(dá)最高，但在耗竭的 T 細(xì)胞中則急劇降低。相比之下，ACLY 基因在效應(yīng) T 細(xì)胞和耗竭 T 細(xì)胞中的表達(dá)相似，在耗竭細(xì)胞中的表達(dá)略高。這表明 T 細(xì)胞需要表達(dá) ACSS2 來(lái)維持功能狀態(tài)，而耗竭會(huì)導(dǎo)致對(duì) ACLY 的依賴性增強(qiáng)。
圖2 Acss2和Acly在慢性感染和腫瘤CD8+T細(xì)胞中的表達(dá)模式
為了驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)，他們進(jìn)入 T 細(xì)胞并逐個(gè)刪除 ACLY 和 ACSS2 基因——發(fā)現(xiàn) ACLY 的缺失會(huì)增強(qiáng)抗腫瘤 T 細(xì)胞活性，而 ACSS2 的缺失則會(huì)產(chǎn)生相反的效果并降低 T 細(xì)胞功效。看到 ACLY 和 ACSS2 表達(dá)的這些差異，引發(fā)了一系列疑問：這些蛋白質(zhì)衍生的下游乙酰輔酶 A 是否可能決定了耗竭 T 細(xì)胞的形成。
“我們震驚又興奮地發(fā)現(xiàn)，我們細(xì)胞所使用的營(yíng)養(yǎng)類型改變了它們的基因表達(dá)和身份，這意味著我們有一個(gè)全新的依賴營(yíng)養(yǎng)的過程，可以通過治療方法來(lái)更好地對(duì)抗慢性疾病，”這項(xiàng)研究的第一作者、Kaech 實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員 Shixin Ma 說(shuō)。
疲憊的 T 細(xì)胞無(wú)法利用 ACSS2，而是嚴(yán)重依賴 ACLY，迫使它們使用更多的檸檬酸鹽和更少的乙酸鹽來(lái)生成乙酰輔酶 A，盡管這兩種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的可用性相同。經(jīng)過仔細(xì)檢查，研究人員注意到，兩個(gè)截然不同的乙酰輔酶 A 池堆積在細(xì)胞核（細(xì)胞 DNA 存儲(chǔ)的地方）的不同位置，這取決于它是通過 ACSS2 從乙酸鹽中衍生，還是通過 ACLY 從檸檬酸鹽中衍生。然后，每個(gè)營(yíng)養(yǎng)特異性池都與獨(dú)特的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶相關(guān)聯(lián)，這些蛋白質(zhì)可以重塑 DNA，并影響哪些基因表達(dá)以改變細(xì)胞行為和身份。
在一種多米諾骨牌效應(yīng)中，原始營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)最終決定了 T 細(xì)胞的命運(yùn) ： (1) 代謝酶 (ACSS2 或 ACLY) 決定所使用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，(2) 代謝酶決定乙酰輔酶 A 的位置，(3) 乙酰輔酶 A 的位置決定哪些基因修飾組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶被激活，(4) 這些組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶要么維持效應(yīng) T 細(xì)胞身份，要么促進(jìn)向衰竭 T 細(xì)胞身份轉(zhuǎn)變。
營(yíng)養(yǎng)和細(xì)胞身份之間的這種新聯(lián)系為 T 細(xì)胞身份的衰竭提供了新的解釋，進(jìn)而為未來(lái)的治療方法提供了大量新的目標(biāo)，可以使 T 細(xì)胞更長(zhǎng)時(shí)間地保持“開啟”狀態(tài)。
“確實(shí)，這是一個(gè)前所未有的激進(jìn)概念，”Kaech 說(shuō)。“我們清楚地看到了基于細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)偏好的細(xì)胞身份和功能的影響。這些發(fā)現(xiàn)的影響不僅僅在免疫療法和免疫學(xué)領(lǐng)域——身體里的每種細(xì)胞類型 利用這些代謝過程，所以我們可以從中找到許多其他的發(fā)現(xiàn)和治療創(chuàng)新。”
參考資料
[1] Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates
