摘要：研究人員開發(fā)的一種新方法可能會對癌癥治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
我們的身體每天通過一種被稱為細(xì)胞凋亡的細(xì)胞剔除和周轉(zhuǎn)的自然過程剝離自己的600億個(gè)細(xì)胞。這些細(xì)胞；主要是血液和腸道細(xì)胞；但斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)研究人員開發(fā)的一種新方法可能會對癌癥治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
他們的目標(biāo)是利用這種細(xì)胞死亡的自然方法來誘騙癌細(xì)胞進(jìn)行自我處理。他們的方法是通過人為地將兩種蛋白質(zhì)結(jié)合在一起，以一種新的化合物打開一組細(xì)胞死亡基因，最終驅(qū)動腫瘤細(xì)胞開啟自己的功能。研究人員在10月4日發(fā)表在《Science》雜志上的一篇論文中描述了他們最新的這種化合物。
圖1 將激酶抑制劑轉(zhuǎn)化為基因治療的激活劑Gerald Crabtree博士是一位長期從事癌癥研究的發(fā)育生物學(xué)教授，他是在加利福尼亞帕洛阿爾托西部國王山的森林里散步時(shí)想到這個(gè)想法的，他邊走邊思考生物學(xué)上的重大里程碑。他思考的一個(gè)里程碑是20世紀(jì)70年代的發(fā)現(xiàn)，即細(xì)胞觸發(fā)自身死亡是為了生物體的更大利益。細(xì)胞凋亡對許多生物過程至關(guān)重要，包括所有器官的正常發(fā)育和免疫系統(tǒng)的微調(diào)。該系統(tǒng)保留了病原體識別細(xì)胞，但殺死了自我識別細(xì)胞，從而預(yù)防自身免疫性疾病。
“我突然想到，嗯，這就是我們想要的治療癌癥的方式，”該研究的資深作者之一Gerald Crabtree說?！皬谋举|(zhì)上講，我們希望具有同樣的特異性，可以在沒有旁觀者的情況下消滅600億個(gè)細(xì)胞，這樣就不會有非殺傷機(jī)制適當(dāng)目標(biāo)的細(xì)胞被殺死?！?/div>圖1 將激酶抑制劑轉(zhuǎn)化為基因治療的激活劑
癌癥的傳統(tǒng)治療方法；即化療和放療；通常在殺死癌變細(xì)胞的同時(shí)殺死大量的健康細(xì)胞。為了利用細(xì)胞的自然和高度特異性的自我毀滅能力，研究小組開發(fā)了一種分子膠，可以將兩種通常彼此無關(guān)的蛋白質(zhì)粘在一起。
翻轉(zhuǎn)癌癥腳本
其中一種叫做BCL6的蛋白質(zhì)一旦發(fā)生突變，就會引發(fā)一種叫做彌漫性大細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤的血癌。這種致癌蛋白也被稱為致癌基因。在淋巴瘤中，突變的BCL6位于促凋亡基因附近的DNA上，并使它們處于關(guān)閉狀態(tài)，幫助癌細(xì)胞保持其標(biāo)志性的不朽。
研究人員開發(fā)了一種分子，將BCL6連接到一種名為CDK9的蛋白質(zhì)上，CDK9作為一種酶，催化基因激活，在這種情況下，開啟了BCL6通常關(guān)閉的一組凋亡基因。
“我們的想法是，你能把癌癥依賴轉(zhuǎn)化為殺死癌癥的信號嗎？”Nathanael Gray博士問道，他是Krishnan-Shah家族教授和化學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)教授Crabtree的共同資深作者。“你把癌癥依賴的東西找出來，然后反轉(zhuǎn)它的角色，讓它成為殺死癌細(xì)胞的東西?！?/div>
圖2 重新定位轉(zhuǎn)錄激酶以激活凋亡
圖2 重新定位轉(zhuǎn)錄激酶以激活凋亡
這種方法；將癌細(xì)胞中關(guān)閉的東西打開；與許多其他類型的靶向癌癥療法相反，這些療法抑制了癌癥的特定驅(qū)動因素，關(guān)閉了正常開啟的某些東西。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后學(xué)者，該研究的第一作者之一Roman Sarott博士說：“自從致癌基因被發(fā)現(xiàn)以來，人們一直試圖在癌癥中關(guān)閉它們。相反，我們正試圖用它們來打開信號，我們希望這將證明對治療有益。”
當(dāng)研究小組在實(shí)驗(yàn)室中對彌漫性大細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞中的這種分子進(jìn)行測試時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)它確實(shí)能高效地殺死癌細(xì)胞。他們還在健康小鼠身上測試了這種分子，發(fā)現(xiàn)沒有明顯的毒副作用，盡管這種分子殺死了動物健康B細(xì)胞中的一種特定類型的免疫細(xì)胞，這種細(xì)胞也依賴于BCL6。他們現(xiàn)在正在患有彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的小鼠身上測試這種化合物，以衡量它在活體動物身上殺死癌癥的能力。
由于這項(xiàng)技術(shù)依賴于細(xì)胞中BCL6和CDK9蛋白的天然供應(yīng)，它似乎對淋巴瘤細(xì)胞非常特異性。BCL6蛋白只存在于這種淋巴瘤細(xì)胞和一種特定的B細(xì)胞中。研究人員在實(shí)驗(yàn)室中對859種不同類型的癌細(xì)胞進(jìn)行了這種分子測試；嵌合化合物只殺死彌漫性大細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞。
由于BCL6通常作用于13種不同的促進(jìn)細(xì)胞凋亡的基因，研究人員希望他們的策略能夠避免癌癥中常見的治療耐藥性。癌癥通常能夠迅速適應(yīng)只針對疾病一個(gè)弱點(diǎn)的治療方法，其中一些治療方法可能會在不完全殺死細(xì)胞的情況下阻止癌癥的生長。研究小組希望，通過同時(shí)向細(xì)胞發(fā)射多種不同的細(xì)胞死亡信號，癌癥將無法存活足夠長的時(shí)間來進(jìn)化出耐藥性，盡管這一想法仍有待驗(yàn)證。
“這是一種由委員會導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，”博士后學(xué)者、該研究的第一作者之一Sai Gourisankar博士說?！耙坏┌┘?xì)胞死亡，這就是一種末期狀態(tài)。”
Crabtree和Gray都是斯坦福癌癥研究所的成員，也是一家生物技術(shù)初創(chuàng)公司Shenandoah Therapeutics的聯(lián)合創(chuàng)始人，該公司旨在進(jìn)一步測試這種分子和一種類似的、先前開發(fā)的分子，希望收集足夠的臨床前數(shù)據(jù)，以支持開展這些化合物的臨床試驗(yàn)。他們還計(jì)劃構(gòu)建類似的分子，以其他致癌蛋白為目標(biāo)，包括致癌基因Ras，它是幾種不同癌癥的驅(qū)動因子。
參考資料
[1] Relocalizing transcriptional kinases to activate apoptosis
摘要：研究人員開發(fā)的一種新方法可能會對癌癥治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
我們的身體每天通過一種被稱為細(xì)胞凋亡的細(xì)胞剔除和周轉(zhuǎn)的自然過程剝離自己的600億個(gè)細(xì)胞。這些細(xì)胞；主要是血液和腸道細(xì)胞；但斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)研究人員開發(fā)的一種新方法可能會對癌癥治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
他們的目標(biāo)是利用這種細(xì)胞死亡的自然方法來誘騙癌細(xì)胞進(jìn)行自我處理。他們的方法是通過人為地將兩種蛋白質(zhì)結(jié)合在一起，以一種新的化合物打開一組細(xì)胞死亡基因，最終驅(qū)動腫瘤細(xì)胞開啟自己的功能。研究人員在10月4日發(fā)表在《Science》雜志上的一篇論文中描述了他們最新的這種化合物。
圖1 將激酶抑制劑轉(zhuǎn)化為基因治療的激活劑Gerald Crabtree博士是一位長期從事癌癥研究的發(fā)育生物學(xué)教授，他是在加利福尼亞帕洛阿爾托西部國王山的森林里散步時(shí)想到這個(gè)想法的，他邊走邊思考生物學(xué)上的重大里程碑。他思考的一個(gè)里程碑是20世紀(jì)70年代的發(fā)現(xiàn)，即細(xì)胞觸發(fā)自身死亡是為了生物體的更大利益。細(xì)胞凋亡對許多生物過程至關(guān)重要，包括所有器官的正常發(fā)育和免疫系統(tǒng)的微調(diào)。該系統(tǒng)保留了病原體識別細(xì)胞，但殺死了自我識別細(xì)胞，從而預(yù)防自身免疫性疾病。
“我突然想到，嗯，這就是我們想要的治療癌癥的方式，”該研究的資深作者之一Gerald Crabtree說?！皬谋举|(zhì)上講，我們希望具有同樣的特異性，可以在沒有旁觀者的情況下消滅600億個(gè)細(xì)胞，這樣就不會有非殺傷機(jī)制適當(dāng)目標(biāo)的細(xì)胞被殺死?！?/div>
癌癥的傳統(tǒng)治療方法；即化療和放療；通常在殺死癌變細(xì)胞的同時(shí)殺死大量的健康細(xì)胞。為了利用細(xì)胞的自然和高度特異性的自我毀滅能力，研究小組開發(fā)了一種分子膠，可以將兩種通常彼此無關(guān)的蛋白質(zhì)粘在一起。
翻轉(zhuǎn)癌癥腳本
其中一種叫做BCL6的蛋白質(zhì)一旦發(fā)生突變，就會引發(fā)一種叫做彌漫性大細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤的血癌。這種致癌蛋白也被稱為致癌基因。在淋巴瘤中，突變的BCL6位于促凋亡基因附近的DNA上，并使它們處于關(guān)閉狀態(tài)，幫助癌細(xì)胞保持其標(biāo)志性的不朽。
研究人員開發(fā)了一種分子，將BCL6連接到一種名為CDK9的蛋白質(zhì)上，CDK9作為一種酶，催化基因激活，在這種情況下，開啟了BCL6通常關(guān)閉的一組凋亡基因。
“我們的想法是，你能把癌癥依賴轉(zhuǎn)化為殺死癌癥的信號嗎？”Nathanael Gray博士問道，他是Krishnan-Shah家族教授和化學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)教授Crabtree的共同資深作者?！澳惆寻┌Y依賴的東西找出來，然后反轉(zhuǎn)它的角色，讓它成為殺死癌細(xì)胞的東西?！?/div>
圖2 重新定位轉(zhuǎn)錄激酶以激活凋亡
圖2 重新定位轉(zhuǎn)錄激酶以激活凋亡
這種方法；將癌細(xì)胞中關(guān)閉的東西打開；與許多其他類型的靶向癌癥療法相反，這些療法抑制了癌癥的特定驅(qū)動因素，關(guān)閉了正常開啟的某些東西。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后學(xué)者，該研究的第一作者之一Roman Sarott博士說：“自從致癌基因被發(fā)現(xiàn)以來，人們一直試圖在癌癥中關(guān)閉它們。相反，我們正試圖用它們來打開信號，我們希望這將證明對治療有益?！?/div>
當(dāng)研究小組在實(shí)驗(yàn)室中對彌漫性大細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞中的這種分子進(jìn)行測試時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)它確實(shí)能高效地殺死癌細(xì)胞。他們還在健康小鼠身上測試了這種分子，發(fā)現(xiàn)沒有明顯的毒副作用，盡管這種分子殺死了動物健康B細(xì)胞中的一種特定類型的免疫細(xì)胞，這種細(xì)胞也依賴于BCL6。他們現(xiàn)在正在患有彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的小鼠身上測試這種化合物，以衡量它在活體動物身上殺死癌癥的能力。
由于這項(xiàng)技術(shù)依賴于細(xì)胞中BCL6和CDK9蛋白的天然供應(yīng)，它似乎對淋巴瘤細(xì)胞非常特異性。BCL6蛋白只存在于這種淋巴瘤細(xì)胞和一種特定的B細(xì)胞中。研究人員在實(shí)驗(yàn)室中對859種不同類型的癌細(xì)胞進(jìn)行了這種分子測試；嵌合化合物只殺死彌漫性大細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞。
由于BCL6通常作用于13種不同的促進(jìn)細(xì)胞凋亡的基因，研究人員希望他們的策略能夠避免癌癥中常見的治療耐藥性。癌癥通常能夠迅速適應(yīng)只針對疾病一個(gè)弱點(diǎn)的治療方法，其中一些治療方法可能會在不完全殺死細(xì)胞的情況下阻止癌癥的生長。研究小組希望，通過同時(shí)向細(xì)胞發(fā)射多種不同的細(xì)胞死亡信號，癌癥將無法存活足夠長的時(shí)間來進(jìn)化出耐藥性，盡管這一想法仍有待驗(yàn)證。
“這是一種由委員會導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，”博士后學(xué)者、該研究的第一作者之一Sai Gourisankar博士說。“一旦癌細(xì)胞死亡，這就是一種末期狀態(tài)?！?/div>
Crabtree和Gray都是斯坦福癌癥研究所的成員，也是一家生物技術(shù)初創(chuàng)公司Shenandoah Therapeutics的聯(lián)合創(chuàng)始人，該公司旨在進(jìn)一步測試這種分子和一種類似的、先前開發(fā)的分子，希望收集足夠的臨床前數(shù)據(jù)，以支持開展這些化合物的臨床試驗(yàn)。他們還計(jì)劃構(gòu)建類似的分子，以其他致癌蛋白為目標(biāo)，包括致癌基因Ras，它是幾種不同癌癥的驅(qū)動因子。
參考資料
[1] Relocalizing transcriptional kinases to activate apoptosis
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