Nature：保護性抗體是如何阻止瘧疾的

市場動態 | 2024-11-22

摘要：研究人員的結構見解有助于揭示瘧疾攻擊計劃中的弱點，這可能有助于指導疫苗設計。

發表在《自然》雜志上的一篇文章中，研究人員的結構見解幫助揭示了瘧疾攻擊計劃中的一個弱點，這可能有助于指導疫苗設計。貢獻者來自Fred Hutch、Scripps研究所、哥本哈根大學和圣安東尼奧德克薩斯大學衛生科學中心，以及Tanga研究中心、烏干達傳染病研究合作組織和加州大學舊金山分校。

抗體是我們身體產生的免疫蛋白，用來幫助抵抗感染。它們在哪里識別和結合病原體——以及如何識別和結合——可以為了解微生物的脆弱性提供重要線索。Fred Hutch癌癥中心結構生物學家Marie Pancera博士和Nicholas Hurlburt博士了解抗體-靶點相互作用的微妙之處如何指導更好的治療和疫苗的開發。

圖1 針對嚴重瘧疾毒力蛋白的廣泛抑制性抗體

Pancera說：“當你觀察抗體及其靶標的結構時，你就會知道它們是如何相互作用的，以及抗體在哪里結合?！嗳醪课弧目梢暬癁槟闾峁┝丝梢杂脕碇笇б呙缭O計的信息。”

這些見解可以揭示研究人員應該將疫苗工作的重點放在哪里，以及如何修改微生物結構以改善對疫苗的保護性反應。Pancera希望提供這些抗體的見解，科學家可以使用這些抗體來幫助預防或治療疾病，如瘧疾和艾滋病，這些疾病仍然是世界各地的健康負擔。

最近，她和潘切拉團隊的一名科學家Hurlburt貢獻了結構上的見解，幫助一個國際研究小組表明，廣泛的抑制性抗體可以靶向瘧疾寄生蟲用來捕獲血管上受感染的紅細胞的蛋白質的關鍵部分。

Hurlburt說：“我們的想法是，我們可以利用抗體如何結合特定表位（目標）的結構信息，然后嘗試通過計算設計（一種疫苗），從而引發這種抗體反應?！?/div>

他說，他的工作還可以為指導單克隆抗體的開發提供見解，從而幫助降低疾病的嚴重程度。

如果我們的身體對一種變體產生保護性抗體，寄生蟲就可以通過表達另一種變體來避開它們。但是一些抗體可以阻斷其目標的許多版本。它們被稱為廣泛中和抗體，科學家們希望用疫苗來誘導它們。Hurlburt說，嚴重的疾病大多發生在五歲以下的兒童身上，這表明隨著時間的推移，一種廣泛的保護性反應會逐漸形成。

德克薩斯大學圣安東尼奧分校的Evelien Bunnik博士和哥本哈根大學的Thomas Lavstsen博士組成的共同資深作者團隊已經確定了兩種針對PfEMP1的廣泛中和抗體。雖然每一個都是從不同的個體中分離出來的，但當合作者測試它們干擾PfEMP1與作為血管壁立足點的分子相互作用的能力時，它們表現出了相似的特性。在實驗室基于培養皿的瘧疾感染模型中，這兩種抗體都能阻止被感染的紅細胞粘附在血管壁上。

Hurlburt使用x射線晶體學可視化了一種廣泛中和抗體的臂如何與PfEMP1的關鍵片段相互作用。他展示了它?？吭赑fEMP1的區域，該區域抓住了血管壁上的支點分子。

圖2 流式細胞術門控和單克隆抗體序列分析

Hurlburt說：“這給我們指明了前進的方向?！?/div>

Hurlburt和合作者的進一步工作，包括使用尖端的冷凍電子顯微鏡，表明這兩種廣泛中和的抗體都在PfEMP1的相同關鍵部分歸零，這一部分已知是由不同版本的PfEMP1中一致（或“保守”）的氨基酸組成的。

Hurlburt還使用了一種稱為生物層干涉法的光學生物傳感技術來測試這兩種抗體與不同版本的PfEMP1結合的效果。

他說：“我發現這種抗體不僅能很好地結合一種PfEMP1，還能很好地結合整類（蛋白質）?！?/div>

Hurlburt說，結構工作有助于闡明病原體和免疫系統。

Hurlburt說：“我們發現兩種廣泛中和的抗體都針對一個非常保守的位點，這是嚴重瘧疾所必需的?！薄暗鼈兊淖龇ú煌??！?/div>

這表明，當疫苗開發人員繪制出更有可能產生保護性反應的改進方案時，他們可能有不止一條途徑可供選擇。

參考資料

[1] Broadly inhibitory antibodies to severe malaria virulence proteins