摘要：呼吸道病毒之間的相互作用會(huì)影響病毒的傳播以及臨床結(jié)果。為了在細(xì)胞水平上識(shí)別和表征病毒之間的相互作用，研究人員將人類肺細(xì)胞與甲型流感病毒（IAV）和呼吸道合胞病毒（RSV）共感染，發(fā)現(xiàn)混合病毒顆粒（HVP）含有IVA和RSV的表面糖蛋白和核糖核蛋白，表明以上兩種病毒“雜交”形成了一種新型病毒病原體。這一“雜交”病毒不僅可逃避免疫系統(tǒng)，而且更易感染人類。
一個(gè)人同時(shí)感染兩種病毒，也即合并感染，占所有呼吸道病毒感染的10-30%，且在兒童中尤為常見。但病毒合并感染會(huì)產(chǎn)生怎樣的臨床結(jié)果，目前仍不清楚。共感染細(xì)胞內(nèi)病毒之間的相互作用可能會(huì)導(dǎo)致其病毒后代發(fā)生變化，包括但不限于假型或基因組重排，可能會(huì)產(chǎn)生具有大流行潛力的新毒株例如SARS-CoV-2和大流行性甲型流感病毒。
每年全球約有500人因IAV住院，而RSV是5歲以下兒童急性下呼吸道感染的主要原因，并可能導(dǎo)致部分兒童出現(xiàn)嚴(yán)重性疾病。為了研究共感染期間病毒的相互作用，在最近一項(xiàng)研究中，研究人員用兩種常見呼吸道病毒IAV和RSV的混合接種物感染了人類肺細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，這兩種病毒并沒有像其他一些已知病毒那樣互相競(jìng)爭(zhēng)，而是相互融合形成了一種圈子內(nèi)的混合病毒。合并感染后形成的雜交病毒是棕櫚樹狀的，RSV形成了新病毒的樹干，IAV形成了新病毒的葉子。相關(guān)研究結(jié)果以“Coinfection by influenza A virus and respiratory syncytial virus produces hybrid virus particles”為題，發(fā)表在Nature Microbiology上。
圖1 研究發(fā)現(xiàn)兩種常見呼吸道病毒IAV和RSV相互融合形成了一種圈子內(nèi)的混合病毒
研究人員發(fā)現(xiàn)，在兩種病毒共感染期間存在具有IAV和RSV糖蛋白的出芽病毒細(xì)絲。為了確定這一絲狀結(jié)構(gòu)的具體細(xì)節(jié)，研究人員進(jìn)行了低溫電子斷層掃描，并觀察到與含有IAV和RSV元素的混合病毒顆粒一致的結(jié)構(gòu)。
圖2 混合病毒顆粒包含IAV和RSV樣結(jié)構(gòu)區(qū)域（圖源：[1]）
通過對(duì)混合病毒顆粒進(jìn)行觀察鑒定，研究人員發(fā)現(xiàn)，病毒共感染可導(dǎo)致形成在結(jié)構(gòu)上與任一親本病毒類型不同的兩類雜合病毒顆粒。
由于表面糖蛋白決定抗原性和趨向性，假設(shè)混合病毒顆粒會(huì)顯示出抗原性的改變。為了測(cè)試這一點(diǎn)，研究人員首先比較了抗IAV HA抗體對(duì)從從單獨(dú)感染IAV或同時(shí)感染IAV和RSV的細(xì)胞中收集的病毒的中和效率。與從單一IAV感染細(xì)胞中收集的病毒相比，從共感染細(xì)胞中收集的病毒顯示出IAV中和減少。中和效率的下降在共感染細(xì)胞中尤為顯著，其中只有33%IAV被中和，表明該部分中三分之二的IAV能夠逃避抗體介導(dǎo)的中和。比較抗 RSV F 抗體對(duì)從單獨(dú)感染 RSV 或合并感染的細(xì)胞中收集的病毒的中和效率，發(fā)現(xiàn)單一感染和混合感染細(xì)胞中的RSV被有效中和。這表明，與IAV相比，RSV不能利用IAV糖蛋白來促進(jìn)病毒進(jìn)入。此外，在傳染性方面，研究人員發(fā)現(xiàn)混合病毒可以介導(dǎo)IAV在難治性細(xì)胞群中的傳播。
接著，研究人員用這兩種病毒共感染了分化的原代人支氣管上皮細(xì)胞，以檢查IAV和RSV在原代人支氣管上皮細(xì)胞中的傳播，對(duì)單個(gè)共感染細(xì)胞的分析顯示，IAV和RSV抗原在共感染細(xì)胞頂端表面和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)均呈雙重染色，為IAV和RSV之間的相互作用和混合病毒顆粒的形成提供了機(jī)會(huì)。
綜上，這項(xiàng)研究表征了IAV和RSV兩種病毒在細(xì)胞間的相互作用，在病毒共感染中可以產(chǎn)生由兩種親本病毒的結(jié)構(gòu)、基因組和功能成分組成的傳染性混合病毒顆粒。并且，合并感染產(chǎn)生的病毒具有改變的抗原性和擴(kuò)大的嗜性。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，RSV F介導(dǎo)混合病毒顆粒的進(jìn)入，表明在合并感染的情況下，IAV可以借助于不相關(guān)病毒的糖蛋白作為其功能性包膜蛋白，這一特性可能會(huì)促進(jìn)宿主內(nèi)傳播到呼吸道區(qū)域，進(jìn)而可能會(huì)影響到發(fā)病機(jī)制和疾病結(jié)果。比如，混合病毒顆粒可以使IAV在擴(kuò)散到下呼吸道的同時(shí)逃脫粘膜抗體，隨后可能出現(xiàn)并發(fā)癥，包括病毒性肺炎。
研究人員認(rèn)為，混合病毒顆粒的形成在多輪感染中得以維持，并且其反過來也促進(jìn)了IAV在難治性細(xì)胞群中的傳播。IAV在共感染過程中不僅感染能力增強(qiáng)，其還可以借助于RSV逃避免疫系統(tǒng)，增加感染可能性。利茲大學(xué)的病毒學(xué)家斯蒂芬格里芬博士表示，這可能會(huì)增加流感引發(fā)嚴(yán)重甚至致命的病毒性肺炎的機(jī)會(huì)。
這種研究發(fā)現(xiàn)在一定程度上可能有助于解釋病毒混合感染為什么會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重，甚至是致命的病毒性肺炎和難治性肺炎。下一步研究工作是確認(rèn)混合病毒是否可以在合并感染的患者體內(nèi)形成，并確定這些病毒的具體種類。
參考資料：
[1] Haney J, Vijayakrishnan S, Streetley J, et al. Coinfection by influenza A virus and respiratory syncytial virus produces hybrid virus particles. Nat Microbiol. 2022 Nov;7(11):1879-1890. doi: 10.1038/s41564-022-01242-5. Epub 2022 Oct 24. PMID: 36280786.
[2] https://www.theguardian.com/science/2022/oct/24/immune-system-evading-hybrid-virus-observed-for-first-time-rsv-and-influenza
摘要：呼吸道病毒之間的相互作用會(huì)影響病毒的傳播以及臨床結(jié)果。為了在細(xì)胞水平上識(shí)別和表征病毒之間的相互作用，研究人員將人類肺細(xì)胞與甲型流感病毒（IAV）和呼吸道合胞病毒（RSV）共感染，發(fā)現(xiàn)混合病毒顆粒（HVP）含有IVA和RSV的表面糖蛋白和核糖核蛋白，表明以上兩種病毒“雜交”形成了一種新型病毒病原體。這一“雜交”病毒不僅可逃避免疫系統(tǒng)，而且更易感染人類。
一個(gè)人同時(shí)感染兩種病毒，也即合并感染，占所有呼吸道病毒感染的10-30%，且在兒童中尤為常見。但病毒合并感染會(huì)產(chǎn)生怎樣的臨床結(jié)果，目前仍不清楚。共感染細(xì)胞內(nèi)病毒之間的相互作用可能會(huì)導(dǎo)致其病毒后代發(fā)生變化，包括但不限于假型或基因組重排，可能會(huì)產(chǎn)生具有大流行潛力的新毒株例如SARS-CoV-2和大流行性甲型流感病毒。
每年全球約有500人因IAV住院，而RSV是5歲以下兒童急性下呼吸道感染的主要原因，并可能導(dǎo)致部分兒童出現(xiàn)嚴(yán)重性疾病。為了研究共感染期間病毒的相互作用，在最近一項(xiàng)研究中，研究人員用兩種常見呼吸道病毒IAV和RSV的混合接種物感染了人類肺細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，這兩種病毒并沒有像其他一些已知病毒那樣互相競(jìng)爭(zhēng)，而是相互融合形成了一種圈子內(nèi)的混合病毒。合并感染后形成的雜交病毒是棕櫚樹狀的，RSV形成了新病毒的樹干，IAV形成了新病毒的葉子。相關(guān)研究結(jié)果以“Coinfection by influenza A virus and respiratory syncytial virus produces hybrid virus particles”為題，發(fā)表在Nature Microbiology上。
圖1 研究發(fā)現(xiàn)兩種常見呼吸道病毒IAV和RSV相互融合形成了一種圈子內(nèi)的混合病毒
研究人員發(fā)現(xiàn)，在兩種病毒共感染期間存在具有IAV和RSV糖蛋白的出芽病毒細(xì)絲。為了確定這一絲狀結(jié)構(gòu)的具體細(xì)節(jié)，研究人員進(jìn)行了低溫電子斷層掃描，并觀察到與含有IAV和RSV元素的混合病毒顆粒一致的結(jié)構(gòu)。
圖2 混合病毒顆粒包含IAV和RSV樣結(jié)構(gòu)區(qū)域（圖源：[1]）
通過對(duì)混合病毒顆粒進(jìn)行觀察鑒定，研究人員發(fā)現(xiàn)，病毒共感染可導(dǎo)致形成在結(jié)構(gòu)上與任一親本病毒類型不同的兩類雜合病毒顆粒。
由于表面糖蛋白決定抗原性和趨向性，假設(shè)混合病毒顆粒會(huì)顯示出抗原性的改變。為了測(cè)試這一點(diǎn)，研究人員首先比較了抗IAV HA抗體對(duì)從從單獨(dú)感染IAV或同時(shí)感染IAV和RSV的細(xì)胞中收集的病毒的中和效率。與從單一IAV感染細(xì)胞中收集的病毒相比，從共感染細(xì)胞中收集的病毒顯示出IAV中和減少。中和效率的下降在共感染細(xì)胞中尤為顯著，其中只有33%IAV被中和，表明該部分中三分之二的IAV能夠逃避抗體介導(dǎo)的中和。比較抗 RSV F 抗體對(duì)從單獨(dú)感染 RSV 或合并感染的細(xì)胞中收集的病毒的中和效率，發(fā)現(xiàn)單一感染和混合感染細(xì)胞中的RSV被有效中和。這表明，與IAV相比，RSV不能利用IAV糖蛋白來促進(jìn)病毒進(jìn)入。此外，在傳染性方面，研究人員發(fā)現(xiàn)混合病毒可以介導(dǎo)IAV在難治性細(xì)胞群中的傳播。
接著，研究人員用這兩種病毒共感染了分化的原代人支氣管上皮細(xì)胞，以檢查IAV和RSV在原代人支氣管上皮細(xì)胞中的傳播，對(duì)單個(gè)共感染細(xì)胞的分析顯示，IAV和RSV抗原在共感染細(xì)胞頂端表面和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)均呈雙重染色，為IAV和RSV之間的相互作用和混合病毒顆粒的形成提供了機(jī)會(huì)。
綜上，這項(xiàng)研究表征了IAV和RSV兩種病毒在細(xì)胞間的相互作用，在病毒共感染中可以產(chǎn)生由兩種親本病毒的結(jié)構(gòu)、基因組和功能成分組成的傳染性混合病毒顆粒。并且，合并感染產(chǎn)生的病毒具有改變的抗原性和擴(kuò)大的嗜性。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，RSV F介導(dǎo)混合病毒顆粒的進(jìn)入，表明在合并感染的情況下，IAV可以借助于不相關(guān)病毒的糖蛋白作為其功能性包膜蛋白，這一特性可能會(huì)促進(jìn)宿主內(nèi)傳播到呼吸道區(qū)域，進(jìn)而可能會(huì)影響到發(fā)病機(jī)制和疾病結(jié)果。比如，混合病毒顆粒可以使IAV在擴(kuò)散到下呼吸道的同時(shí)逃脫粘膜抗體，隨后可能出現(xiàn)并發(fā)癥，包括病毒性肺炎。
研究人員認(rèn)為，混合病毒顆粒的形成在多輪感染中得以維持，并且其反過來也促進(jìn)了IAV在難治性細(xì)胞群中的傳播。IAV在共感染過程中不僅感染能力增強(qiáng)，其還可以借助于RSV逃避免疫系統(tǒng)，增加感染可能性。利茲大學(xué)的病毒學(xué)家斯蒂芬格里芬博士表示，這可能會(huì)增加流感引發(fā)嚴(yán)重甚至致命的病毒性肺炎的機(jī)會(huì)。
這種研究發(fā)現(xiàn)在一定程度上可能有助于解釋病毒混合感染為什么會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重，甚至是致命的病毒性肺炎和難治性肺炎。下一步研究工作是確認(rèn)混合病毒是否可以在合并感染的患者體內(nèi)形成，并確定這些病毒的具體種類。
參考資料：
[1] Haney J, Vijayakrishnan S, Streetley J, et al. Coinfection by influenza A virus and respiratory syncytial virus produces hybrid virus particles. Nat Microbiol. 2022 Nov;7(11):1879-1890. doi: 10.1038/s41564-022-01242-5. Epub 2022 Oct 24. PMID: 36280786.
[2] https://www.theguardian.com/science/2022/oct/24/immune-system-evading-hybrid-virus-observed-for-first-time-rsv-and-influenza
